復發性流產的中西醫研究進展

郝黎婷王曉旭

（1 河南中醫藥大學碩士研究生2016級，河南 鄭州 450046；2 河南中醫藥大學碩士研究生2015級，河南 鄭州 450046）

自然流產是指在妊娠28周以前，胎兒體質量小于1000 g而自行終止者［1］。復發性自然流產（RSA） 是指在妊娠20周前或胎兒體質量 ＜500 g的患者中，自然流產 ≥2次者［2-3］。或同一性伴侶連續發生 2次或 2次以上的自然流產［4］，復發性流產又稱為“習慣性流產”。每次發生流產的時間基本為同一個妊娠月份。研究發現，大部分復發性流產出現在妊娠早期，一般在懷孕10周之內［5］，其流產過程與一般流產過程相類似。

1 中醫對復發性流產的認識

1.1 復發性流產的病名起源 中醫學中，復發性流產屬于“滑胎”［6］“屢孕屢墮”或“數墮胎”等范疇，具有反復發作、胚胎應期而墮的特點。中醫學對滑胎的認知源遠流長，《諸病源候論·婦人妊娠病諸候》［30］首先提出了“數墮胎”之名?！度~氏女科證治·安胎》中也提到：“妊娠有三四月而墮者，有六七月而墮者，有屢孕屢墮者。由于氣血不充，名曰滑胎”。陳修園在《女科要旨》中說道“慣患半產”及“應期而墮”。《醫宗金鑒·婦科心法要訣》及《明醫雜著》均有“無故至期數小產”的記載。

1.2 中醫對復發性流產病因病機的認識 古代大多數醫家將數墮胎、滑胎的病因歸結為腎虛、氣血虛弱及血瘀?！端貑枴て娌≌摗分刑岬桨j系于腎。認為胚胎發育與腎臟關系密切。腎為先天之本，主藏精、主生殖，胞胎所養，胚胎的著床發育均依靠先天腎精的滋養和腎氣的固護。《諸病源候論》中指出：“候其妊娠而恒腰痛者，喜墮胎”認為反復墮胎者是因妊娠期間一直腰痛引起的，提示了腎虛與滑胎的密切關系。孕期陰道流血時，輕癥者可出現腰酸腹痛，伴發胎動不安下墜，重癥者可導致墮胎，揭示了胎漏的轉歸結局，此外，尚有醫家如陳自明在《婦人大全良方·妊娠數墮胎方論》寫到：“若血氣虛損者，子臟為風寒所苦，則血氣不足，故不能養胎?！比绻麣庋潛p，則不能濡養胎元，以至于數墮胎。認為滑胎的主要原因是氣血虛弱?！毒霸廊珪D人規》中亦有類似說法：“凡妊娠之數墮胎者……血虛則灌溉不周?！敝傅谋闶欠彩窃谌焉锲陂g頻頻墮胎，一定是因為氣脈虛損所造成的。

同時，亦有醫家認為滑胎與血瘀相關的說法，如王清任在《醫林改錯》中首先提出了這一說法：“不知子宮內，先有瘀血占其地，胎至三月再長，其內無容身之地，胎病靠擠血不能入胎胞，從傍流而下，故先見血。血既不入胎胞，胎無血養，故小產。”說的就是子宮如果被瘀血阻滯其內，受孕后胚胎長至三月大時空間變小，瘀血從胚胎旁流而下，故流產時先見到陰道流血，同時瘀血不能濡養胎元而導致流產。其創立的“少腹逐瘀湯”成為治療血瘀型滑胎的代表方劑，廣為后世醫家所沿用。

《廣嗣紀要》中有記載：“孕而多墮者，男子貪淫無度，女子好欲性偏，兼以喜食辛酸熱物，暴損沖任，故有墮胎之患”。意為孕后反復墮胎者，是由于男女雙方縱欲太過，加之喜食辛辣，損傷沖任二脈導致。提出了滑胎與腎精虧虛、血熱導致的沖任損傷有關。

隨著近年來復發性流產發病率的不斷增加，后世醫家對復發性流產有了較為系統全面的認識，中醫認為滑胎的發生主要是由于母體沖任虛損，不能固攝胎元，以致胎元不健而流失。將其病因主要歸納為：腎虛、氣血虧損、血瘀、血熱、脾腎兩虛等，其中腎虛為主要病因，故治療上重在培補腎元，固沖安胎，同時可加用疏肝理氣、清熱化痰、化瘀止血等藥物［7］。

1.3 現代中醫家對本病病因病機的認識 現代中醫家認為沖任損傷，胎元不固為本病的發病機制，導致滑胎的病因病機為腎虛和氣血虛弱，根本原因在于腎氣虧損，治療主要以補腎益氣，調固沖任為則［1］?；ヒ蕴撟C為多見，當“虛則補之”，以預防為主，防治結合。胎元正常時，治療應在“治病與安胎并舉”等治療原則的基礎上緊扣病機。孕前多腎虛兼有血瘀，治療上當培補其損，調理沖任，并可兼用活血化瘀藥物。現代研究表明，活血化瘀類中藥具有擴張血管、增加血流量、改善血液循環等功效［8］。孕后則以及時保胎治療為主，標本同治，共奏補益腎氣、調理沖任、固元安胎之功。則多采用培補腎元藥物，并結合患者體質差異制定綜合治療方案。

1.4 復發性流產的中醫藥治療進展

1.4.1 辨證分型 現代醫家大多認為，滑胎的病因病機主要在于“腎虛、氣血失于調和、損傷沖任二脈”。腎虛是反復自然流產的主要病機，腎氣虛弱，封藏失職，固攝無權，從而系胎無力，為其病理關鍵。故大多數醫家采用以補腎為主的治療方法。

1.4.1.1 腎虛型 羅頌平教授遵循“腎-天癸-沖任-胞宮軸”的基本理論，提出本病發病主要由于腎虛不固、沖任損傷，治療以補腎固沖為首要準則［9］。

徐峻苗等［10］認為腎為先天之本，寓元陰元陽，腎陰陽平衡才能夠維持人體內外生理上的整體動態平衡，正所謂“陰平陽秘故邪不可侵”。腎陰陽平衡失于調和，則邪氣入侵，導致腎氣虧損，胎元不固。

傅萍在治療封閉抗體缺乏的復發性流產患者時，采用自擬方藥在患者孕前隨證加減，以溫補腎陽，使腎陽充盛，氣血暢通，血海充盈，為胞宮受孕打下良好基礎［11］。另外，傅萍等［12］在研究復發性流產患者中的中醫證型發病率時發現，在RSA患者中以腎虛證最多見，所占比例為 89.1%。而呂麗云［13］以觀察的 100例 RSA患者中，靈活運用國醫大師班秀文老先生的臨床經驗方——安胎防漏湯，該方旨在補腎益精、溫養氣血、固胎防滑。治療 5～7個療程后，其中 85例患者足月分娩，有效率85%，充分驗證了滑胎與腎氣血虧虛有著不可分割的聯系。

1.4.1.2 腎虛血瘀型 白云［14］采用補腎兼活血化瘀方法治療的RSA患者，成功保胎者21例，失敗者3例，總有效率占 87.5%。馮曉玲等［15］對不明原因復發性流產（URSA） Th1、Th2細胞因子失衡患者采用補腎活血方法治療后，成功率高達 95%。劉娟等［16］運用補腎活血法對30例復發性流產，同時合并多囊卵巢綜合征患者進行治療，使再次流產率降低到13.3%，有效提升了妊娠成功率。

1.4.1.3 脾腎兩虛 氣血虛弱型 于寶萍［17］運用益腎固沖湯以補腎安胎，益氣養血，治療156例復發性流產患者，治愈率達 90%。李春梅［18］使用育腎健脾安胎方治療78例滑胎患者，以補腎健脾、益氣養血固胎，總有效率達 93.6%。

此外，本病發生的相關因素還包括肝郁及血熱、血瘀等［19］，故治療時可適當疏肝解郁、養陰清熱，方可收到更好療效。

1.4.2 外治法 中醫治療滑胎的外治法主要有針灸、中藥貼敷等?！秼D人大全良方》云：“妊娠二個月數墮胎法、灸膝下一寸，七壯。”意為治療反復妊娠2個月即發生胚胎自然隕墮者，應當用艾灸膝下一寸，共灸七次。中醫學認為，針灸刺激經絡穴位能夠起到疏通經絡、調和陰陽、扶正驅邪之功效。此療法可協助藥物治療滑胎，到達藥物力所不及之處，大大提高藥效。中藥貼敷法亦有異曲同工之妙，作用于局部，使藥物通過體表直接吸收，直達病灶，促進病情好轉，提高妊娠率。

1.4.3 食療法 食療法在治療滑胎方面早已為古代醫家所重視，《產經》中有云：“治數落胎，方以大麥豉羹食之，即安胎。”《錄驗方》中講到：“治妊娠數落胎方，以生鯉魚二斤，粳米一升，作膳……食至兒生?！?/p>

2 復發性流產的西醫學研究進展

2.1 西醫學對本病流行病學認識 復發性流產（recurrent spontaneous abor-tion，RSA）是育齡期婦女常見的妊娠并發癥，同時也是較難防治的疾病。多項流行病學調查結果顯示，近年來臨床中復發性流產發病率明顯上升，其發病率已占據已婚育齡期婦女的10%左右［20］。嚴重者導致不孕，造成患者心理創傷，直接影響了患者的家庭幸福和生活質量，進而影響到社會的和諧與發展。隨著我國二胎政策的開放，以及社會經濟的發展，人們生活節奏的加快及工作壓力的增加，加之環境污染的影響，復發性流產的不良生育現狀是育齡期及高齡產婦面臨的嚴峻問題。所以，尋求安全有效的治療方法是目前生殖醫學科及婦產科亟待解決的問題，同時也是眾多醫家研究的熱點課題。

2.2 西醫學對本病病因病理的認識 現代醫學認為復發性流產的病因較復雜，尚未明確的原因占40%～60%［21］，主要包括遺傳因素、解剖因素（如發育異常、宮腔粘連等）、內分泌因素、免疫性因素、環境及心理因素等方面，其中免疫功能異常引起的RSA所占比例較大，逐漸引起關注和重視。

2.2.1 免疫功能異常

2.2.1.1 自身免疫功能異常 自身免疫功能異常所導致的RSA患者中，檢查抗磷脂抗體、抗β2糖蛋白 1抗體、狼瘡抗凝血因子均為陽性，表現為抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS），APS是一種非炎癥性自身免疫性疾病，臨床上主要表現為動靜脈血栓形成，早期妊娠流產，中晚期胎死宮內和血小板減少等癥狀［22］，最終導致胎盤內血栓形成而發生流產。文獻報道，現代醫學對于合并抗磷脂抗體綜合征的產婦的治療尚缺乏統一、規范的治療［23］。

2.2.1.2 同種免疫功能異常 同種免疫功能異常是指母體對胎兒這一“同種異體移植物”的免疫不耐受導致最終流產。故提高母胎的免疫耐受性是胎兒在母體內得以生存的基礎。妊娠期母體對胎兒的免疫耐受主要依靠封閉性因子（blocking factors，BA）的存在，當來自父系的精子與來自母系的卵子結合形成受精卵作為同種異體移植物在進入母體后，正常情況下能刺激母體產生一種阻斷母體T淋巴細胞的毒性作用［24］，從而阻止其殺傷胚胎而促使正常妊娠繼續的一種抗體，即封閉抗體（BA）。封閉抗體陽性是維持正常妊娠過程必備的因素之一，是一種懷孕后由母體所產生的能夠使胎兒免于受到母體免疫系統攻擊而具有保護作用的抗體，可抑制淋巴細胞反應，阻斷母體淋巴細胞對滋養層細胞的毒性作用。然而，當夫婦之間的人白細胞抗原（HLA）相容性增大，母體對胚胎中來自父系的抗原識別性降低，造成封閉抗體缺乏，從而降低對胎兒的免疫耐受性，發生免疫排斥反應而導致流產。

2.2.2 胚胎染色體異常 包括遺傳因素：早期自然流產最常見的原因是胚胎或胎兒染色體異常，主要包括數目和結構異常，前者異常者大多數于胚胎期自然流產或死亡，僅有少部分存活出生，往往存在智力、生殖、生長健康等方面的嚴重缺陷，以三體居于首位，常見的包括16、21和22三體。后者不常見，包括平衡易位（最常見，占50%左右［25］）、倒置（易位和倒置主要是染色體不同部位斷裂、交換，沒有片段變化［26］）、缺失和重疊及嵌合體等。此外，引起胚胎染色體異常的還有感染、藥物等因素。

2.2.3 全身性疾病 如嚴重的細菌或病毒感染、高熱性疾病等可導致子宮收縮而發生流產；嚴重的貧血、心力衰竭等可引起胎兒宮內缺血缺氧致宮內窒息而流產；血栓性疾病、慢性消耗性疾病、高血壓、慢性肝臟疾病、腎臟疾病等可引起胎盤循環障礙發生梗死而流產；或生殖道感染包括細菌（支原體、衣原體等）、毒素、病毒（TORCH）等，由母體通過胎盤進入胎兒血液循環，感染死亡引發流產。

2.2.4 生殖器官疾病 生殖道解剖異常會限制胚胎的生長發育從而導致流產。先天生殖器官解剖結構異常主要包括子宮發育不良、發育畸形等，包括縱隔子宮、單角子宮、雙角子宮、弓形子宮、鞍狀子宮、雙子宮、宮頸機能不全等。有研究發現［27］，正常女性中 7%～8% 存在子宮畸形，復發性流產患者中子宮畸形發生率可達 25%，另外還包括子宮良性肌瘤（如黏膜下肌瘤及部分肌壁間肌瘤）、卵巢腫瘤等。同時因手術操作造成的創傷導致宮頸、宮腔粘連，使宮腔縮小，內膜嚴重破壞，被瘢痕組織所取代，以至于胚胎著床后血液循環障礙，血供較差而發生流產。或宮頸重度裂傷、內口松弛等，可導致胎膜早破而發生晚期自然流產。

2.2.5 內分泌異常 女性內分泌功能異常，比如黃體功能不足、高泌乳素血癥、多囊卵巢綜合征（有報道稱因為PCOS導致的稀發排卵使育齡期婦女不易受孕，且受孕后易發生早期自然流產）等；甲狀腺功能減退等影響性腺軸的正常功能導致流產發生；另外，糖尿病血糖控制不良也是妨礙胎兒正常發育而流產的重要因素。

2.2.6 環境因素 育齡期婦女在備孕期間或懷孕過程中若過多接觸砷、鉛、甲醛、苯、氯丁二烯、氧化乙烯等有毒化學物質和放射性物質均能導致流產。

2.3 復發性流產的西醫臨床治療進展

2.3.1 免疫調節治療 現代醫學多采用主動免疫治療和被動免疫治療兩種療法，前者通過使用患者配偶或健康無關第三者的淋巴細胞進行，后者使用丙種球蛋白。

2.3.1.1 主動免疫治療 淋巴細胞主動免疫治療可能的作用機制是誘導封閉抗體的產生，促進Thl、Th2細胞因子趨于平衡，降低自然殺傷細胞的活性，促使Treg（調節性 T細胞） 細胞增殖，并產生活化作用”［28］。

具體方法：首先要確診患者丈夫或無關第三方無傳染病，抽取其靜脈血10 mL，用肝素抗凝，提取淋巴細胞，使濃度保持在（2～6）×107/mL，然后將提取過的淋巴細胞懸液1.5～2 mL裝于注射器中，給予患者多點皮下注射（每只胳膊6針）。治療期間患者應嚴格避孕。之后每 3周治療 1次，1個療程共 4～6次，1個療程結束后可復查微量淋巴細胞毒試驗。如死亡細胞比率＞6.5%、則可暫停治療，正確指導患者妊娠，懷孕5周時可再次采用上述方法進行淋巴細胞主動免疫治療，3周1次，至孕16周左右結束。治療期間需定期復查B超以了解妊娠情況；如死亡細胞比率＜6.5%，則3周以后再次治療，直至死亡細胞比率＞6.5%，方可妊娠［29］。

此外，有學者認為［30］，4次 1個療程，2周 1次。治療1個療程后用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法測定封閉抗體，若抗體轉陽，則建議妊娠。孕后可加強治療3～4次，每次間隔 3～4周，直至正常懷孕至 12周。若BA轉陽后，仍未能妊娠，每隔 6～8周加強治療1次；若未轉陽，可繼續免疫治療4次后方可考慮妊娠。

目前，學者普遍認為治療復發性流產最安全、有效的方法為淋巴細胞主動免疫治療，該方法可明顯提高母體內封閉抗體的水平，降低了母體對嬰兒的免疫排斥反應，這使得再次妊娠的成功率大大提高。鄒琳等［31］在對RSA患者治療時采用淋巴細胞主動免疫，證實了封閉抗體陽性者其妊娠成功率更高。麥明琴等［32］對復發性流產患者進行主動免疫治療，共研究454例，其中316例成功妊娠至20周后，成功妊娠率為 69.96%。董楓［33］研究發現復發性自然流產經過主動免疫治療后妊娠成功率可提高至76.47%。以上研究均在一定程度上證實了主動免疫治療的有效性與可行性。

2.3.1.2 被動免疫治療 靜脈注射丙種免疫球蛋白的免疫治療方法可能與免疫調節機制相關聯［34］。它能夠激活補體系統、抑制炎性細胞因子的產生、降低外周血中NK（自然殺傷細胞）細胞數目及活性，從而促進受精卵著床與發育，提高妊娠率。但目前此種方法仍缺乏明確的應用指征和治療方案，其療效和安全性尚不統一，仍存在爭議。

2.3.2 宮腔鏡手術 對于先天性生殖器官發育畸形者，如雙角子宮或鞍狀子宮的RSA患者可行宮腔鏡下矯形術；子宮縱膈明顯者，可在宮腔鏡下行縱膈切除術；但對于單角子宮來說，目前尚無有效的手術糾正方法，期待療法的妊娠結局也差強人意，可加強孕期監護，定期復查，及時發現異常并予以處理；

對于后天獲得性解剖學異常者，如宮腔粘連，宮腔鏡下可以準確把握病變部位、粘連范圍，并可準確剪除病灶，分離粘連，疏通管腔，減少損傷，并放置節育器于粘連分離以后的宮腔內，或讓患者口服雌二醇以預防粘連再次發生，提高療效和妊娠率。

2.3.3 經陰道宮頸環扎術 對于先天性或后天獲得性宮頸機能不全者可選擇預防性宮頸環扎（1次以上無痛性子宮頸擴張、沒進入產程和無胎盤早剝的孕中期流產者；或3次及3次以上不明原因的中期妊娠流產或早產，建議在 13～14周進行宮頸環扎術，即預防性手術［35］）。或當宮頸縮短或形成漏斗時行應急宮頸環扎；或當宮口開大，有胎膜膨出或者無膨出者均應行緊急宮頸環扎術。

2.3.4 內分泌替代療法 對黃體功能不足者，可通過藥物替代療法提高黃體功能以維持妊娠。在確診妊娠后，常規給予黃體酮100 mg口服，日2次，根據患者血孕酮值水平酌情肌注黃體酮20 mg或40 mg，每日1次，至停經14周；或血清HCG水平低于正常時，可肌肉注射人絨毛膜促性腺激素，2000 U，隔日1次，至停經10周；或是度過上次流產的月份為止［36］。另外，查甲狀腺功能。2012年我國《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》認為［37］，亞臨床甲減是指TSH＞妊娠期參考值上限，血清FT4在妊娠期正常范圍之內；而甲亢為TSH＜0.1 mU/L，FT4＞妊娠特異值參考上限，需在臨床醫生指導下口服抗甲狀腺藥物或促甲狀腺素片減少流產發生率。

2.3.5 超聲技術 近年來，超聲檢查技術在應用于診斷自然流產方面不斷成熟，經陰道超聲檢查、經陰道彩色多普勒血流顯像不僅可以了解子宮及雙側附件區的形態大小，而且能夠提供妊娠期孕囊、胚胎、胎兒及其附屬物的發育情況及血流動力學方面的信息，有效提升了診斷水平。

2.3.6 抗凝治療 有文獻表明［38］，部分URSA（不明原因的復發性流產）的患者與妊娠期間凝血功能增強，導致胎盤部位血栓形成有關。對于這類患者給予抗凝藥物如小劑量阿司匹林和低分子肝素可以改善高凝狀態，預防胎盤梗死，提高妊娠率和胎兒的活產率，增加新生兒體質量。

2.3.7 心理療法 研究表明［39］，采用認知法、放松療法、音樂療法等對URSA進行心理干預，可降低心理壓力，消除患者的恐懼、悲觀等心理，改善妊娠結局。

3 小結

3.1 目前存在問題 中醫方面：辨證分型因人而異，全面兼顧的方案有待進一步細化，缺少嚴格且全面的實驗研究項目和相關評定標準、整個療程偏長等，有待學者更深入研究，靈活選用適當方法，提高臨床療效。西醫方面：本病病因復雜多樣，部分原因不明，尚有無法解釋的流產發生率日漸增多，且手術治療、輔助生殖技術費用昂貴、創傷較大，這令大多數家庭無法承受，目前亟待尋找到安全、有效、切實可行、花費低的治療方案。

3.2 展望 中醫治療研究應當堅持“揚棄”理念，在繼承傳統中醫整體觀念和辨證論證的特色和優勢同時不斷創新。隨著新技術、新產品的出現，診斷方法多種多樣，多途徑的治療方案也日益增多，但如何選擇使患者能夠在疾病所處階段及應有的經濟水平上得到最系統、最大化的診治是目前臨床當中最實際的問題。因此，在明確病因的同時，選擇較科學的診療手段提高診出率，并聯合多途徑治療，優勢互補，共同協作，實現盡快提高妊娠率的目的。