抗衰老在慢性阻塞性肺疾病中的應用※

黃琦玢武志娟敖 然譚瑋璐黃守寫黎宛妍張志敏*

（1 廣州醫科大學附屬第一醫院中醫科，廣東 廣州 510120；2 廣州醫科大學研究生院，廣東 廣州 510120）

慢性阻塞性肺疾病是一種常見的以持續性氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，其高發病率，高死亡率已成為致人類死亡的第四大疾病，現代研究關于肺衰老的研究日益增多，慢阻肺發病的確切發病機制不明，與個體內外危險因素、遺傳、氣道炎癥等多因素相關，然而臨床發現去除吸煙、粉塵接觸等危險因素后，患者肺功能下降仍逐年下降，且下降明顯。流行病學發現［1-2］，40歲前即使大量吸煙，慢阻肺發病率仍不高，而隨著年齡的增大，慢阻肺發病率以指數增加。國內外研究發現COPD患者肺臟衰老明顯加速，細胞衰老在COPD發病中起重要作用［2］，因此是否可從慢阻肺“衰老假說”方面探究其發病機制，進而提出抗衰老、抗氧化等可行性的治療手段值得我們進一步研究。

1 現代醫學研究

衰老是指生物在生殖階段完成后體內的平衡逐漸衰退，導致疾病和死亡的風險增加。Rappaport和 Mayey于1954年首次提出“老年肺”概念，是指肺結構老化，單純因增齡而引起的肺衰老。隨著衰老，人的生理結構出現改變，如鼻、肋軟骨彈性下降、氣道的腺體萎縮、胸廓的形態改變、氣道管壁彈性下降、氣道管腔擴張、小氣道萎陷等各種改變［3］，造成了老年性肺氣腫及小氣道阻塞性改變。在這一點病理生理改變上與慢性阻塞性肺疾病（COPD）有契合點。健康人群肺功能隨增齡而下降，且吸煙患者、有咳嗽咳痰患者肺功能下降更快。現代醫學對于肺衰老研究多集中于以下幾點：

1.1 與氧化過激的相關性 肺的上皮細胞有一層含氧化劑液體可保護常暴露于空氣中的肺組織。當外源性氧化或病理生理改變打破氧化與抗氧化平衡時，即出現氧化應激［4］，如細胞衰老、凋亡、生殖等生理過程，慢阻肺、肺纖維化、肺癌等疾病都與其有相關性。機體氧化應激過程常伴有 ROS（氧自由基）的產生，ROS可刺激體內炎癥反應，使內皮細胞和巨噬細胞分泌炎癥介質增加，大量中性粒細胞與巨噬細胞聚集從而再次加重氧化，因此氧化應激與炎癥反應互為因果［5］。COPD患者肺、骨骼肌中存在過多的 ROS（氧化應激反應的證據）。研究表明 ROS通過 p21誘導 DNA損傷灶介導細胞衰老［6］。另有研究顯示，Nrf2是體內重要的內源性抗氧化應激通路，其缺失或激活障礙可引起細胞對應激源的敏感性增高，炎癥修復過程延長，其通過誘導各種抗氧化及保護基因可保護機體免受多種呼吸系統疾病［7］。但目前對于抗氧化僅選取單一靶點或抗氧化劑治療臨床病例觀察，造成了各類試驗結果的前后不一致，其有效性還有爭議。

1.2 與內分泌系統的相關性 糖皮質激素、甲狀腺激素、性激素等被認為與肺功能、肺損傷及呼吸肌恢復有關［8］。老年人和慢阻肺患者對糖皮質激素的敏感性下降，促進了HPA軸（下丘腦-垂體-腎上腺軸） 的激活，糖皮質激素的負反饋作用減弱，繼而引起皮質醇的增多。此類現象導致了機體的免疫功能下降，促進了炎性反應，導致肺結構的重塑。肺部感染時組織間液的清除主要依靠水通道蛋白1，5，衰老的血管內皮細胞水通道蛋白亞型（水通道蛋白1，5）水平降低，管腔內滲透水轉運減少而引起肺水腫［9］，而給予適量地塞米松可使水通道蛋白的表達得以恢復。

1.3 與免疫反應的相關性 隨著機體衰老，原始 T細胞減少，胸腺組織逐步被脂肪組織替代，CD4+T細胞增殖能力降低［10］，而老年人在合并 COPD等慢性肺部疾病又會進一步增加呼吸道感染的機率，進一步消耗CD8+T細胞的儲備，使老年人的免疫功能下降。老年人肺泡巨噬細胞功能也在逐步下降，主要表現在 Toll樣受體（TLR）表達減少、吞噬功能下降、產生一氧化氮能力下降、一些趨化因子和細胞因子的分泌受損。TLR是巨噬細胞對抗原反應的關鍵受體，在維持肺和血管內皮的氧化與抗氧化的平衡起到重要作用，老年人肺泡巨噬細胞功能下降，其 TLR表達減少，進一步促進了肺衰老，有研究表明 TLR與 COPD的嚴重程度相關［11］。

1.4 與炎性反應的相關性 炎癥是細胞衰老、機體老化的陪同反應，對機體衰老及老化起著推動和維持的作用［12］，這是一種慢性的、低程度的炎癥狀態，可稱之為炎性衰老。肺泡巨噬細胞不僅起防御功能，更重要的是起著炎性應答的作用，老年人肺泡巨噬細胞功能的下降，吞噬功能也隨之下降，巨噬細胞浸潤相應增多。Abdelmagid SM等［12］發現，老年哺乳動物的循環促炎癥細胞因子明顯多于年輕動物，且在抑制抗衰老蛋白klotho后的小鼠，其衰老過程加速炎性反應升高，這說明了衰老過程伴隨著炎癥失衡，同時氧化應激及免疫反應又加速了炎性反應。

1.5 端粒、端粒酶 端粒、端粒酶成為現代研究的熱點，現有研究認為細胞的衰老與端粒的長度相關，COPD患者外周血的單個核細胞的端粒縮短，并與其臨床癥狀的嚴重程度及吸煙史相關［13］。同時端粒酶的缺乏或減少又可使IL-6、IL-8、MCP-1、sICAM-1等因子增多，造成了COPD患者的慢性炎癥反應，肺氣腫患者的肺中Ⅱ型肺泡細胞和內皮細胞P16和P21表達明顯增加［14］，而細胞周期的進程即由周期依賴性激酶（CKD）及其抑制劑（如P16和P21）調控，p16和p21的增多，提示細胞走向衰老。

1.6 抗衰老分子 對組蛋白去乙酰化 SIRT1則被稱為人類長壽基因，COPD患者及吸煙者外周肺組織細胞核內SIRT1水平顯著降低；SIRT1水平下降促進COPD患者內皮祖細胞衰老及功能異常。另有新的研究證據表明可延長高等生物體壽限的酶蛋白為 SIRT6，而不是SIRT1［15］。其與抗衰老的關系主要體現在具有去乙酰化酶的活性。研究發現白藜蘆醇可激活SIRT1的表達來延緩小鼠的肺衰老。淫羊藿苷為中藥淫羊藿的主要有效成分，淫羊藿苷可明顯激活SIRT6的酶活性，且在極低的藥物濃度下也可激活SIRT6的活性，且明顯優于對照組的白藜蘆醇［16］。

現代醫學認為慢阻肺的肺衰老與機體多個系統相關，循證醫學觀察發現與衰老相關的因子，在慢阻肺疾病的進展過程中起著一定的作用，針對抗衰老的干預措施，目前研究多基于動物研究。中醫學是祖國文化的寶庫，中醫藥在肺衰老方面也有不少研究，包括基于臨床患者的觀察，但多發表于國內文獻，因此需要我們尋找更多的循證醫學證據。

2 中醫學研究進展

中醫學源遠流長，早在《黃帝內經》對衰老就有闡述“女子……五七，陽明脈衰，面始焦，發始墮；六七，三陽脈衰于上，面皆焦，發始白；七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。丈夫……五八，腎氣衰，發墮齒槁；六八，陽氣衰竭于上，面焦，發鬢頒白；七八，肝氣衰，筋不能動；八八，天癸竭，精少，腎藏衰，形體皆極，則齒發去。”描述了人體衰老過程的表現以及衰老的年齡，并與腎及五臟的功能密切相關。中醫認為腎藏精，主生殖生長發育，為人之先天之本。《醫學正傳》闡述：“腎氣盛則壽延，腎氣衰則壽夭”，至明代的“命門學說”，均言明了腎為一身之根本，與衰老密切相關，是各臟腑的調控中心。沈自尹等人采取中西醫結合理論和方法對增齡性腎虛衰老進行了整合研究發現，衰老大鼠HPAT軸衰退、免疫系統受損明顯，與腎虛時的HPAT軸上的相關基因表達相符，且經過補腎后相關基因被逆轉［17］。

臨床實驗研究也發現經過補腎法能改善患者肺功能、內分泌系統、免疫系統等，如潘露茜等［18］對70例健康老年人隨機分組，治療組服用益腎口服液后肺功能得到改善。蔡定芳等［19］對皮質酮 （CORT） 造成下丘腦-垂體-腎上腺-胸腺軸（HPAT）抑制的大鼠模型使用中藥右歸飲灌胃觀察發現，右歸飲可以有效保護CORT對HPAT軸的抑制。右歸飲改善腎虛患者的免疫功能，使循環免疫復合物（CIC）水平下降（P＜0.01），淋巴細胞轉化率（淋轉率） 和自然殺傷 （NK） 細胞活性提 （P＜0.01）。

肺：主氣，司呼吸；《靈樞·經脈》所謂：“手太陰氣絕則皮毛焦”，肺主皮毛，肺臟衰老亦會出現毛發的衰老。肺主氣，主的是一身之氣，陳修園《醫學實在易》“凡臟腑經絡之氣，皆肺氣自所宣。”肺司呼吸、維持呼吸通暢，決定生命的存亡。“肺氣的衰亡，決定生命的長短”，肺主氣功能異常，則氣滯痰凝、氣滯血瘀、氣滯食積，導致一系列病理產物生成，加速衰老。同時肺宣發調節衛氣，衛氣起著防御的作用，抵御外邪入侵，延緩機體的衰老。研究顯示呼吸道黏膜與腸道黏膜、生殖道黏膜等各黏膜系統相關［20］。如補肺湯［21］發現能減少小鼠肺組織中自由基含量、抑制細胞凋亡、增強肺的免疫功能，從而延緩肺組織衰老。

脾為后天之本，“氣血生化之源”，主水谷精微生化，承擔著化生氣血的重任。飲食的消化和吸收，在胃和小腸內進行，但必須依賴于脾的運化功能，才能被人體利用吸收。《素問》“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺”， 脾的運化水谷精微功能旺盛，則機體的消化吸收功能才能健全，才能為化生精、氣、血、津液提供足夠的養料，使臟腑、經絡、四肢百骸，以及筋肉皮毛等組織得到充分的營養，而進行正常的生理活動。脾失運化，機體不能吸收足夠的營養，亦會促進衰老。對益氣健脾中藥黃芪的研究發現，含黃芪血清的培養基可增加細胞 SOD活性，減少MDA含量與P16的表達，抑制端粒縮短而起到抗衰老作用［22］。全真一氣湯為明清醫家馮兆張的著名方劑，以健脾益腎、調補氣血陰陽為法，研究發現其多糖對 COPD有抗氧化作用，對COPD大鼠受損的肺組織有較好的保護作用，臨床發現使用全真一氣湯亦可改善肺功能［23］。

慢性阻塞性肺疾病已成為全球性問題，而其發病機制并不明確，隨著醫學的發展已發現慢阻肺與肺衰老存在一定的聯系，從抗衰老方向治療慢阻肺不失為一種方法，但具體的靶點方向還值得我們進一步研究，這將會創造一個全新的領域。