促性腺激素釋放激素拮抗劑和孕激素治療子宮內膜異位癥的研究進展

袁永玲

子宮內膜異位癥（endometriosis,EMs）是指子宮內膜組織（腺體和間質）在子宮腔被覆內膜及子宮以外的部位出現、生長、浸潤，反復出血，繼而引發疼痛、不孕及結節或包塊等的婦科疾病[1]，在育齡婦女中的發病率為6%～10%[2]。EMs 治療手段包括手術治療和藥物治療等。單純手術治療術后易復發，約50%成年女性在手術治療1年后再次出現原有癥狀[3]。藥物應用是治療EMs 和預防復發的重要手段，近年來促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRHA）和孕激素治療Ems 研究取得了系列進展，現將近年的研究進展進行綜述。

1 GnRHA

GnRHA 是治療EMs 的新型藥物，其通過競爭性結合垂體的促性腺激素釋放激素受體抑制促性腺激素的產生，并進一步產生劑量依賴性低雌激素環 境，從而抑制子宮內膜異位細胞的增殖，緩解EMs疼痛相關癥狀。

近年來GnRHA 在治療Ems 方面取得了系列進展，其中Elagolix 已于2018年7月在美國獲批上市，Relugolix、Linzagolix 已進入Ⅲ期臨床。

1.1 Elagolix

首個口服GnRHA Elagolix 已于2018年7月在美國獲批上市[4]，批準用于治療EMs 相關中度至重度疼痛，是此適應證10 多年來批準的第一種新的口服藥物。用法為150 mg，1 次/d，最長治療24 個月或200 mg，2 次/d，最長治療6 個月。

Elagolix 共開展了兩項隨機、雙盲、安慰劑對照、為期24 周的Ⅲ期試驗，分別為ElarisEM-1 和Elaris EM-2）試驗。Elaris EM-1 試驗共納入872 例患者，結果顯示，150 mg 和200 mg 治療EMs3 個月均達到治療終點，150 mg、200 mg 和安慰劑組3 個月時痛 經比例分別降低46.6%、75.8%和19.6%，非經期相關盆腔疼痛比例分別降低50.4%、54.5%和36.5%[5]。Elaris EM-2 試驗共納入817 例患者，結果顯示，150 mg和200 mg 治療EMs3 個月和6 個月后均達到治療終點，150 mg、200 mg 和安慰劑組3 個月時痛經比例分別降低43.4%、72.4%和22.7%，非經期疼痛比例分別降低49.8%、57.8%和36.5%，治療6 個月時痛經比例分別降低46.2、76.9%和25.4%，非月經相關疼痛分別降低51.6、62.2%和40.6%。

1.2 Relugolix

Relugolix 是正在開發的另一種GnRHA 類藥物，通過抑制垂體前葉腺的GnRH 受體，快速降低促黃體激素和促卵泡激素的循環，從而抑制女性雌激素水平，緩解子宮內膜異位癥癥狀[6]，為口服用藥，1 次/d。Relugolix 用于治療EMs 已完成Ⅱ期試驗，目前正在開展Ⅲ期試驗。

為期24 周的Ⅱ期試驗，評價10 mg、20 mg、40 mg Relugolix、安慰劑和亮丙瑞林用于絕經期前EMs 相關疼痛患者的安全性[7]。結果顯示，Relugolix在24 周治療期間耐受性良好，治療EMs 相關盆腔痛的效果與亮丙瑞林相當。Relugolix 各組雌激素水平均下降，與劑量正相關，其中40 mg 組在24 周內雌激素水平均低于絕經后水平。各組均觀察到骨質下降，與劑量正相關，40 mg 組與亮丙瑞林相當。

值得注意的是，日本于2019年2月批準Relugolix用于治療子宮肌瘤相關的月經過多。

1.3 Linzagolix

Linzagolix（OBE2109）是另一個進入Ⅲ期臨床的GnRHA 藥物，為口服用藥，1 次/d，與促性腺激素受體激動劑（GnRHa）相比，可以在幾天內快速起效，而且在初始治療的前幾天不會惡化。它在日本已經完成了Ⅱa 臨床，2019年5月在美國和歐洲已經啟動EMs 相關疼痛的Ⅱb 期試驗[8-9]。

在Ⅱa 臨床試驗中，OBE2019 顯著降低EMs 患者的血清促黃體激素和雌激素水平。與劑量相關，50 mg、100 mg 劑量下，一部分患者的雌激素在目標值20～60 pg/ml，在200 mg 劑量下大部分患者雌激素水平下降至20 pg/ml 以下。治療后，EMs 相關疼痛減輕和出血時間縮短，85%患者生命質量得到提高。與安慰劑相比，OBE 2019 還顯著降低了止痛藥物的使用[10]。

2 孕激素

長效和短效孕激素對EMs 均有效[11]。使用此類藥物后，70%～100%疼痛可以得到控制，其主要不良反應為不規則出血、體重增加和情緒改變。

2.1 地諾孕素

地諾孕素通過抑制卵巢機能及子宮內膜細胞的增殖，從而減輕EMs 伴隨的疼痛并使病灶縮小、萎縮，于2008年批準用于治療EMs。

地諾孕素已經積累了大量的臨床數據，在短期和長期研究中有效，耐受性良好[12]。地諾孕素治療內異癥EMs 的療效顯著優于安慰劑[13-14]，與亮丙瑞林[15]、曲普瑞林[16]、布舍瑞林[17]等GnRHa 藥物療效相當。地諾孕素沒有GnRHa 類藥物的骨質疏松嚴重不良反應，雄激素樣不良反應（如男性化、痤瘡）等亦明顯低于達那唑、孕三烯酮等雄激素或抗孕激素類藥物。地諾孕素常見的不良反應輕微溫和，主要為頭疼、胸部不適、惡心、體重增加、痤瘡和不規則出血等[12]。一項長達60 個月的研究結果顯示，地諾孕素，2 mg/次，1 次/d，對于非經手術者和經手術者，均能有效治療EMs 相關疼痛，研究期間所有實驗室指標均在正常范圍內[12]。

3 總結

近年GnRHA 和孕激素治療EMs 取得了系列進展，多種藥物批準上市或進入Ⅲ期臨床，這些藥物均可以口服給藥，臨床安全性和有效可以接受，為治療EMs 帶來了新的思路和希望，今后還需對這些藥物開展更多高質量的臨床研究來與已上市藥物進行比較。