生脈方的研究進(jìn)展

王厚恩， 白文宇， 劉 喚， 余河水?， 王春華， 李 正

（1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥制藥工程學(xué)院， 天津300193； 2. 天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院， 天津市現(xiàn)代中藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 天津300193； 3. 天津國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院中藥新藥研發(fā)中心， 天津300457）

以人參、 麥冬和五味子組成的“生脈方”， 在臨床和中成藥制劑中應(yīng)用廣泛。 生脈散首載于金代張?jiān)氐摹夺t(yī)學(xué)啟源》， 由人參、 麥冬、 五味子組成； 生脈飲由紅參、 麥冬、 五味子組成， 也有將紅參替換為黨參； 生脈注射液源自“生脈散”， 由華西醫(yī)科大學(xué)研制， 現(xiàn)收載于衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中成藥成方制劑第十五冊(cè)（WS3-B-2865-98-2011），2001 年被列為國家中藥保護(hù)品種。 生脈方中人參（紅參） 甘溫， 具有益氣生津之功效， 為君藥； 臣以麥冬， 甘寒， 具有養(yǎng)陰清熱、 潤肺生津之功效， 與君藥合用益氣養(yǎng)陰之功益彰； 五味子酸溫， 具有斂陰止汗、 生津止渴之功效， 為佐藥， 三藥合用， 一補(bǔ)一潤一斂， 益氣養(yǎng)陰， 生津止渴， 斂陰止汗， 使氣復(fù)津生、 汗止存陰、 氣充脈復(fù)， 故名“生脈”。

生脈注射液用于氣陰兩虧、 脈虛欲脫的心悸、 氣短，四肢厥冷、 汗出、 脈欲絕及心肌梗塞、 心源性休克、 感染性休克等癥候［1］， 廣泛用于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、 低血壓、 心律失常、 休克、 肺源性心臟病、 病毒性心肌炎、 急性心肌梗死、 腦梗死、 腦出血、 新生兒缺氧缺血性腦病、 腫瘤、 各類中毒、 糖尿病等疾病的治療及輔助治療［2］。 現(xiàn)代藥理研究表明， 該方對(duì)于心腦血管系統(tǒng)、 免疫系統(tǒng)藥效顯著， 并具有降血糖、 抗休克、 保肝等作用［3-4］。 近年來， 國內(nèi)外對(duì)該方化學(xué)成分和藥理作用研究廣泛， 本文對(duì)生脈方中的化學(xué)成分、 藥理作用、 藥物代謝動(dòng)力學(xué)以及不良反應(yīng)等方面進(jìn)行歸納總結(jié)， 以期為該方物質(zhì)基礎(chǔ)、 現(xiàn)代臨床應(yīng)用以及進(jìn)一步開發(fā)應(yīng)用提供參考。

1 化學(xué)成分

生脈方中的紅參、 麥冬和五味子均為臨床常用藥， 對(duì)其化學(xué)成分研究較多， 但鮮有對(duì)全方化學(xué)成分的研究［5-6］。目前主要采用分析手段定性定量確定結(jié)構(gòu)， 如液相方法、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法等， 其化學(xué)成分主要含有皂苷類、 黃酮類、 木脂素以及有機(jī)酸類、 多糖等130 種。 王占良等［7］利用HPLC-DAD-ESI MS 分析鑒定了生脈飲湯中的17 種人參皂苷， 包括10 個(gè)人參二醇型皂苷化合物， 分別為20（R） -ginsenoside Rg3、 20 （S） -ginsenoside Rg3、 20 （R） -ginsenoside Rh2、 20 （S） -ginsenoside Rh2、 20 （R） -PPT、20（S） -PPT、 ginsenoside Rk3、 ginsenoside Rg6、 ginsenoside Rh4、 ginsenoside F4； 7 個(gè)人參三醇型皂苷化合物分別為20（R） -ginsenoside Rg2、 20 （S） -ginsenoside Rg2、 20 （R） -ginsenoside Rh1、 20 （S） -ginsenoside Rh1、 ginsenoside Rf、ginsenoside Rk1、 ginsenoside Rg5。

Wang 等［8］采用HPLC-DAD-MS／MS 成功鑒定了生脈散中53 個(gè)化合物， 包括14 個(gè)人參皂苷、 6 個(gè)甾體皂苷、 12個(gè)高異黃酮和21 個(gè)木脂素。 Wu 等［9］采用UPLC-HDMS 法鑒定了生脈散中92 個(gè)化合物， 包括49 個(gè)人參皂苷、 31 個(gè)木脂素、 5 個(gè)甾體皂苷和7 個(gè)高異黃酮， 其中25 個(gè)羥基人參皂苷在生脈散中首次被發(fā)現(xiàn)。 王艷慧等［10］建立了HPLCDAD-ESI／MS／MS 方法鑒定分析了12 批生脈散提取物并找出45 個(gè)共有化合物。 Wu 等［11］采用HPLC-DAD-CL 和ESIMS／MS 法探索生脈散中抗氧化成分時(shí)鑒定了23 種成分，包括16 種木脂素、 4 種麥冬皂苷和3 種高異黃酮。

Zheng 等［12］采用基于片段離子的診斷擴(kuò)展策略結(jié)合LC-ESI-IT-TOF／MS 方法快速鑒定生脈注射液中35 個(gè)人參皂苷、 21 個(gè)木脂素。 Li 等［13］使用HPLC-MS 聯(lián)用技術(shù)鑒定了生脈注射液中62 個(gè)化合物， 并定量了其中21 種成分含有量， 包括14 種三萜皂苷、 6 種木脂素和1 種來自麥冬的化合物L(fēng)-borneol-7-O- ［β-D-apiofuranosyl （1→6） ］ -β-Dglucopyranoside， 17 種三萜皂苷的總含有量范圍為1.05 ～1.70 mg／mL， 6 種木脂素的總含有量范圍為12.35 ～51.26 μg／mL， L-borneol-7-O- ［β-D-apiofuranosyl （1→6） ］ -β-Dglucopyranoside 的含有量范圍為0.12 ～0.40 μg／mL。 劉瑞等［14］采用RRLC-DAD-ESI-MSn聯(lián)用技術(shù)分析并鑒定了生脈注射液中34 種成分， 包括19 種人參皂苷、 14 種木脂素。1.1 三萜皂苷 生脈方主要活性成分是人參皂苷， 其中含有多種稀有人參皂苷。 目前， 文獻(xiàn)報(bào)道的生脈方中55 個(gè)三萜皂苷均來源于紅參（見表1、 圖1）， 包括35 個(gè)人參二醇型皂苷和20 個(gè)人參三醇型皂苷， 其中12 個(gè)人參皂苷連有乙酰基或丙二酰基。于五味子， 見表2、 圖2。

圖1 人參皂苷類化合物類型

表1 人參皂苷類化合物

續(xù)表1

表2 木脂素類化合物

1.3 甾體皂苷 目前， 文獻(xiàn)報(bào)道生脈方中甾體皂苷數(shù)量較少， 僅7 個(gè)螺甾烷型甾體皂苷被發(fā)現(xiàn)， 而呋甾烷型甾體皂苷則未見報(bào)道， 其甾體皂苷均來自于麥冬， 見表3、 圖3。

圖3 甾體皂苷類化合物類型

表3 甾體皂苷類化合物

1.4 高異黃酮 高異黃酮是3-苯基色原酮B、 C 環(huán)之間多一個(gè)-CH2-基團(tuán)所形成的化合物。 文獻(xiàn)報(bào)道生脈方中16 個(gè)高異黃酮類化合物均來源于麥冬， 見表4、 圖4， 其中14個(gè)為高異黃烷酮化合物。

圖4 黃酮類化合物類型

1.5 有機(jī)酸 生脈方中含少量有機(jī)酸類成分且具有一定抗氧化等藥理作用， 目前有4 個(gè)被報(bào)道。 劉瑞等［15］采用離子排阻色譜法測定了生脈注射液中的蘋果酸（120）、 琥珀酸（121）、 檸檬酸（122） 3 種有機(jī)酸， 此外還有Citric acid monomethyl ester［12］（123）， 且有機(jī)酸成分主要來源于五味子。 見圖5。

1.6 其他 生脈方中已報(bào)道的化合物還有L-borneol-7-O-［β-D-apiofuranosyl （ 1 → 6 ） ］ -β-D-glucopyranoside［13］（124）、 4-allyl-1， 2-benzenediol1-O-α-L-rhamnpyranosyl（1→6）-O-β-D-glucopyranoside［13］（125）、 citronellol［13］（126）、dianthoside［13］（127）、 5-hydroxymethyl furfural［13］（128）、citral［13］（129）、 pregomisin［11］（130）， 見圖6。

圖5 有機(jī)酸類化合物結(jié)構(gòu)

2 藥理活性

2.1 心腦血管系統(tǒng)保護(hù)作用 保護(hù)心腦血管是生脈方最重要的作用， 包括抗心肌缺血缺氧、 抗心律失常、 抗心肌纖維化、 抗心肌肥大、 調(diào)節(jié)血壓、 降血脂、 抗腦缺血缺氧等。生脈方中人參皂苷、 麥冬皂苷、 高異黃酮等活性物質(zhì)對(duì)心血管保護(hù)作用效果明顯。

2.1.1 心肌保護(hù)作用 睢誠等［16］通過對(duì)大鼠結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支制備急性心肌梗死模型， 研究生脈注射液對(duì)實(shí)驗(yàn)性心肌梗死的保護(hù)作用。結(jié)果表明， 生脈注射液中、 大劑量組可使急性心肌梗死24 h 大鼠的心肌梗死面積明顯縮小， 血清AST、 LDH、 CK 活性及MDA 含有量明顯降低，SOD 及GSH-Px活性明顯升高， 血液黏度及血漿黏度明顯下降。

表4 黃酮類化合物

圖6 其他化合物結(jié)構(gòu)

Jiang 等［17］采用代謝組學(xué)方法， 通過核磁共振光譜分析單體給藥（人參皂苷Rg1、 人參皂苷Rb1、 麥冬皂苷D、五味子醇甲） 及聯(lián)合給藥前后大鼠血清樣品成分， 偏最小二乘判別分析（PLS-DA） 評(píng)分圖顯示聯(lián)合治療組與急性心肌梗死（AMI） 組有顯著差異， 而單藥治療組無差異。 聯(lián)合治療較單體治療相比改善了更多AMI 誘導(dǎo)的代謝變化，表明聯(lián)合治療改善AMI 效果更佳。

人參皂苷Rg1對(duì)缺血心肌再灌注損傷具有一定的保護(hù)作用， 預(yù)處理后可改善缺血再灌注損傷引起心肌組織的形態(tài)學(xué)變化， 降低心肌梗死面積， 減輕心肌細(xì)胞凋亡程度，降低TNF-α、 IL-1β 含有量和p65 蛋白表達(dá)， 增加IκB 蛋白表達(dá)， 其機(jī)制可能與下調(diào)NF-κB 通路， 降低炎癥反應(yīng)有關(guān)［18］； 還對(duì)異丙腎上腺素所致大鼠急性心肌缺血有一定的保護(hù)作用， 能有效降低心率， 對(duì)抗心電圖ST 段升高； 同時(shí)能顯著增強(qiáng)心臟表面血流微循環(huán)， 降低血清中乳酸脫氫酶（LDH）、 肌酸激酶（CK） 的活性及丙二醛（MDA） 的含有量， 升高血清中超氧化物歧化酶（SOD） 的活性及谷胱甘肽合成酶（GSH）， NO 的含有量， 減輕心肌損傷的程度［19］。 人參皂苷Re 對(duì)心肌缺血再灌注損傷有保護(hù)作用，可顯著抑制心肌缺血再灌注中性粒細(xì)胞（PMNs） 浸潤和髓過氧化物酶（MPO） 活性［20］。

麥冬水提物中分子量10 000 以下的組分是其抗心肌缺血的主要活性成分［21］。 王思思等［22］優(yōu)化麥冬提取條件，并采用心肌細(xì)胞Na2S2O4缺氧／復(fù)氧模型考察細(xì)胞存活率，結(jié)果表明麥冬總皂苷為治療冠心病的主要成分。 另有研究表明， 麥冬高異黃酮具有對(duì)缺氧缺糖H9C2 心肌保護(hù)作用，且構(gòu)效關(guān)系影響較大［23］。 麥冬皂苷D 可顯著上調(diào)CYP2J3，ELISA 實(shí)驗(yàn)也證實(shí)它能增加大鼠H9C2 心肌細(xì)胞中EETs 的含有量； 增強(qiáng)了AA 向EETs 代謝轉(zhuǎn)化， 從而產(chǎn)生對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用； 還可誘導(dǎo)大鼠心肌細(xì)胞CYP2J3 在mRNA及蛋白水平表達(dá)， 并增加花生四烯酸代謝產(chǎn)物EETs 的含有量； 通過調(diào)節(jié)大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)蛋白的表達(dá)以維持胞內(nèi)Ca2＋穩(wěn)態(tài)； 通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及其介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡信號(hào)通路進(jìn)一步抑制細(xì)胞凋亡［24］。

五味子對(duì)心肌缺血再灌注損傷有保護(hù)作用。 暢瑞苗等［25］以大鼠心肌缺血再灌注損傷為研究模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)， 血清MDA 含有量明顯升高， 結(jié)果表明五味子甲素和五味子酯甲能有效減輕由缺血／再灌注引起的心肌損傷。 琥珀酸是五味子中存在的一種有機(jī)酸， 可以抑制心肌細(xì)胞缺氧復(fù)氧損傷所致的LDH 漏出、 心肌細(xì)胞凋亡百分?jǐn)?shù)及cleaved caspase-3 的蛋白表達(dá)， 提示琥珀酸可以抑制心肌缺血再灌注過程中心肌細(xì)胞的凋亡和壞死。 再進(jìn)一步考察了琥珀酸對(duì)缺氧復(fù)氧損傷所致的心肌細(xì)胞Akt 磷酸化的影響， 結(jié)果表明400 mg／L 下可顯著增加心肌細(xì)胞缺氧復(fù)氧損傷所致的p-Akt 蛋白表達(dá)， 通過激活A(yù)kt 的磷酸化， 保護(hù)心肌缺血再灌注過程中心肌細(xì)胞的損傷［26］。

2.1.2 抗心律失常 心律失常是冠心病患者常見的一種并發(fā)癥， 心肌梗死再灌注損傷也可引起心率失常。 鄭珂等［27］選取緩慢性心律失常患者作為研究對(duì)象給予生脈注射液進(jìn)行治療， 結(jié)果表明生脈注射液可加強(qiáng)心肌收縮能力， 抗心肌缺血， 改善心功能， 從而增加冠脈流量， 從根本上改善緩慢性心律失常患者臨床癥狀， 有效提升心率。 人參三醇型皂苷Rg1可對(duì)抗心肌缺血再灌注所致的心律失常， 降低室顫發(fā)生率［28］。

2.1.3 抗心肌纖維化 對(duì)異丙腎上腺素引起大鼠心肌纖維化的干預(yù)作用實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明， 生脈注射液能明顯改善心室重構(gòu)和心肌纖維化， 其作用機(jī)制可能與其抗氧化、 抑制結(jié)締組織生長因子（CTGF） 過度表達(dá)有關(guān)［29］。

2.1.4 抗心肌肥大 生脈注射液對(duì)慢性壓力超負(fù)荷引起心肌肌漿網(wǎng)鈣泵功能紊亂及鈣超載有較好的防治作用， 可延緩心肌肥厚向心衰轉(zhuǎn)化的進(jìn)程［30］。 李鐵成等［31］采用葡萄糖誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大的體外培養(yǎng)模式實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明， 人參皂苷Rg1對(duì)高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大有一定的保護(hù)作用，這可能與抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2＋有關(guān)。

2.1.5 調(diào)節(jié)血壓 趙菁華等［32］臨床研究表明生脈注射液對(duì)血壓有雙向調(diào)節(jié)作用， 小劑量緩慢靜滴以升壓， 大劑量快速靜注則降壓， 且不增加心率。 生脈注射液對(duì)血壓正常患者的血壓無明顯影響， 而對(duì)高血壓病患者可使其血壓降低［33］。 生脈注射液在治療心梗溶栓后缺血再灌注損傷性低血壓中， 能夠使血壓回升［34］。

2.1.6 抗腦缺血 周代偉等［35］對(duì)采用線栓法對(duì)大鼠進(jìn)行腦缺血制造大鼠局灶性大腦中動(dòng)脈缺血再灌注模型， 研究生脈注射液對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的影響， 結(jié)果表明生脈注射液預(yù)處理和后處理可減輕大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷， 其機(jī)制與上調(diào)Bcl-2 表達(dá)、 下調(diào)Bax 表達(dá)， 從而降低細(xì)胞凋亡的發(fā)生有關(guān)， 且生脈注射液預(yù)處理較后處理效果更佳。 人參皂苷Rg1可以明顯減少再灌注后的腦梗死面積和腦水腫程度， 減輕線粒體損傷， 提高包括SOD、GSH 在內(nèi)的多種酶的活性， 降低MDA 含有量， 對(duì)腦缺血再灌注損傷起到明顯的保護(hù)作用［36］。

2.1.7 抗凝血 血小板聚集可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、 心肌梗死、 血液黏稠、 血栓等疾病， 人參皂苷Rg1可明顯抑制二磷酸腺苷（ADP） 誘導(dǎo)的血小板聚集［37］， 人參皂苷Rb3也可以明顯抑制二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集［38］。

2.2 抗腫瘤活性 生脈注射液在抗腫瘤治療上的使用量逐年呈遞增趨勢(shì)， 至今為止已在多種癌癥的治療中得到廣泛應(yīng)用， 其中包括胃癌、 結(jié)腸癌、 鼻咽癌、 乳腺癌、 膀胱癌等［39］。 有關(guān)研究表明生脈方3 味藥成分均有抗腫瘤活性，因此有文獻(xiàn)指出生脈方可作為腫瘤的輔助手段。 配方紅參提取物主要由14 種人參皂苷， 能使人類HCC 細(xì)胞系對(duì)TRAIL 衍生的細(xì)胞死亡敏感， 可以與癌癥治療結(jié)合使用作為膳食補(bǔ)充劑［40］。 自噬是抗癌的有效手段， 人參皂苷Rg3、Rh2均有抗腫瘤活性， 但20 （R） -型的自噬作用的抗腫瘤活性強(qiáng)于20 （S） -型通過鈣依賴性細(xì)胞凋亡活性［41］。 人參皂苷Rg3可促進(jìn)小鼠脾細(xì)胞增值， 增加巨噬細(xì)胞碳顆粒吞噬指數(shù)并且口服給藥抑制腫瘤生長， 且未引起不良反應(yīng)［42］。

麥冬皂苷B 對(duì)胃癌細(xì)胞有抗增殖作用， 增加細(xì)胞凋亡，改變細(xì)胞形態(tài)。 在微觀上， 麥冬皂苷B 促進(jìn)caspase-3 和Bcl-2 相關(guān)的X 蛋白的蛋白表達(dá)水平， 且降低了Bcl-2 的表達(dá)水平、 細(xì)胞外信號(hào)通路的磷酸化水平， 呈正相關(guān)調(diào)節(jié)激酶1／2、 c-Jun N 末端激酶1／2， 表明麥冬皂苷可作為治療胃癌的備選藥物［43］。 麥冬皂苷B 還可作非小細(xì)胞肺癌的替代藥物， 因其抑制非小細(xì)胞肺癌生長， 且誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，其原因是抑制PI3K／Akt 信號(hào)通路［44］。 麥冬皂苷B 通過抑制Akt／mTOR 信號(hào)通路誘導(dǎo)人宮頸癌HeLa 細(xì)胞發(fā)生自噬，但對(duì)凋亡相關(guān)蛋白caspase-3 及PARP 的表達(dá)無明顯影響［45］。 麥冬中高異黃酮類成分也有抗非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的作用， 6-甲酰基沿階草酮甲、 甲基沿階草酮甲、 沿階草酮甲、 甲基沿階草酮甲乙酸酯， 均具有較好的抗肺癌細(xì)胞A549 體外活性［46］。

北五味子總木脂素中的揮發(fā)性成分對(duì)抗煙草花葉病毒有較好抑制作用并具有一定抗腫瘤活性［47］。

2.3 免疫活性 提高機(jī)體免疫是中醫(yī)思想體系重要部分，對(duì)疾病治療和機(jī)體狀態(tài)恢復(fù)起重要作用。 生脈方中3 味中藥均具有一定免疫活性， 其中五味子木脂素、 麥冬皂苷作用較為明顯。 麥冬皂苷初步純化物具有顯著的巨噬細(xì)胞活化能力， 促進(jìn)一氧化氮和白細(xì)胞介素生成等免疫活性［48］。一些木脂素和三萜在抗HIV-1、 抗HBV、 神經(jīng)退行性疾病和對(duì)T 淋巴細(xì)胞促進(jìn)增殖方面有較強(qiáng)生物活性［49］。

3 藥物代謝動(dòng)力學(xué)

中藥的療效通過化學(xué)成分實(shí)現(xiàn)， 而化學(xué)成分中只有進(jìn)入體內(nèi)的成分才有可能成為藥效成分， 有的成分本身具有藥效作用。 而有些成分需經(jīng)代謝后才能發(fā)揮作用， 研究化學(xué)成分在體內(nèi)的吸收、 分布、 代謝、 排泄過程有助于了解中藥中可被吸收的成分、 分布規(guī)律、 代謝規(guī)律及排泄途徑，再輔以其他體內(nèi)外藥理、 毒理試驗(yàn)， 可快速發(fā)掘藥效成分、潛在藥效成分、 有害成分及潛在有害成分。

從藥代動(dòng)力學(xué)入手， 通過生脈、 參麥注射液中含有量較高的人參皂苷Rg1、 Rb1、 Re 在人體內(nèi)代謝指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果， 可認(rèn)為兩藥藥代動(dòng)力學(xué)行為相似， 而在體內(nèi)、 體外研究發(fā)現(xiàn)生脈散中五味子木脂素顯著增強(qiáng)人參皂苷的攝入。 木脂素在體外抑制細(xì)胞中人參皂苷外排；在體內(nèi)增加人參皂苷血漿濃度時(shí)間范圍， 不影響終端半衰期［50］。

生脈方中成分之間代謝方式各有差異。 人參皂苷在體內(nèi)代謝方式因類型不同而不同， 原人參三醇型人參皂苷從血液到組織分布廣泛而快速并通過膽汁、 尿液和糞便迅速消除； 原人參二醇型人參皂苷從血液迅速分布到所有組織，但在膽汁、 尿液中呈緩慢消除； 麥冬皂苷D 只以次級(jí)代謝物形式從膽汁排泄； 五味子木脂素迅速從血液分布到大多數(shù)組織并積累， 主要以代謝物形式從膽汁、 尿液和糞便排泄［51］。 目前， 5 種代表性木脂素的44 個(gè)代謝物主要代謝途徑為去甲基化、 羥基化、 兩者皆進(jìn)行， 且雌性大鼠相對(duì)累積排泄顯著低于雄性大鼠［52］。

Jiang 等［53］研 究 發(fā) 現(xiàn) 所 有 人 參 皂 苷 都 能 與 人 的OATP1B3 和大鼠的Oatp1b2 蛋白結(jié)合， 但僅運(yùn)送20 （S） -原人參三醇型人參皂苷。 人類多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）2 ／乳腺癌耐藥蛋白（BCRP） ／膽汁鹽出口泵（BSEP） ／多藥耐藥蛋白-1 和大鼠Mrp2／ Bcrp ／ Bsep 也介導(dǎo)了20 （S） -原人參三醇型人參皂苷。 由于血漿蛋白結(jié)合的差異， 20（S） -原人參三醇型人參皂苷的腎小球?yàn)V過腎臟排泄量大于20 （S） -原人參二醇型對(duì)應(yīng)物。

人參皂苷Rg1和Rb1在心肌缺血大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過程及其誘導(dǎo)體內(nèi)NO 釋放效應(yīng)不同， 人參皂苷Rg1在體內(nèi)表現(xiàn)出快消除的特點(diǎn)， 人參皂苷Rb1表現(xiàn)出慢消除的特點(diǎn)。生脈注射液誘導(dǎo)大鼠體內(nèi)NO 釋放效應(yīng)與人參皂苷Rg1和Rb1的血藥濃度不直接相關(guān)， 該效應(yīng)滯后于血藥濃度， 且與人參皂苷Rg1和Rb1的效應(yīng)室濃度成良好的相關(guān)性［54］。

有研究表明［55］麥冬皂苷D′可被大鼠腸內(nèi)菌群代謝， 且隨著時(shí)間的延長， 代謝產(chǎn)物之一薯蕷皂苷元含有量增加并吸收入血。

4 不良反應(yīng)

關(guān)于生脈方不良反應(yīng)絕大多數(shù)集中于其注射劑， 生脈注射液引起的不良反應(yīng)未見性別差異， ADR／ADE 在各年齡組段均有分布， 所致不良反應(yīng)主要為發(fā)熱伴全身性損害388 例（38.34%）、 皮膚及附件損害202 例（19.96%）、 心血管系統(tǒng)一般損害113 例（11.17%）、 胃腸系統(tǒng)損害70 例（6.92%）， 不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為速發(fā)型， 應(yīng)警惕過敏性休克［56］。

近年來， 隨著吐溫80 的研究不斷深入， 發(fā)現(xiàn)其是導(dǎo)致不良反應(yīng)的主要原因之一。 肥大細(xì)胞脫顆粒、 β-氨基己糖苷酶釋放和組胺釋放是過敏反應(yīng)的重要特征， 研究結(jié)果顯示吐溫80 具有促使肥大細(xì)胞脫顆粒作用即具有潛在過敏源性質(zhì)［57］。 據(jù)報(bào)道［58］， 吐溫80 可引起家兔紅細(xì)胞溶血和形變， 0.01%、 0.1%、 1%體積分?jǐn)?shù)下對(duì)蟾蜍心肌收縮力均有明顯抑制作用［59］。 2015 版《中國藥典》 已提高對(duì)吐溫80的質(zhì)量規(guī)定， 但其毒理尚需考察。

5 其他

相關(guān)研究［60］表明基于代謝組學(xué)的“七指標(biāo)” 的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有助于產(chǎn)品的質(zhì)量控制， 這種基于代謝組學(xué)的方法以幾種關(guān)鍵成分或其總含有量的濃度來補(bǔ)充目前的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)具有一定科學(xué)性。 Bai［61］采用HPLC 建立以人參皂苷Rb1、 Re、 Rg1和五味子醇甲為指標(biāo)的生脈注射液分析方法， 并以該方法監(jiān)測了生脈注射液的5 個(gè)樣品和3 批原料藥（紅參、 五味子）， 為過程質(zhì)量控制提供一定參考。

6 討論

生脈方歷史悠久， 沿用至今， 通過現(xiàn)代醫(yī)藥科技的發(fā)展衍生出了多種劑型， 在眾多劑型中， 生脈注射液和參麥注射液的不良反應(yīng)或不良事件發(fā)生率較高。 因此， 將生脈方的化學(xué)成分、 藥理活性、 代謝過程及不良反應(yīng)進(jìn)行歸納總結(jié)， 有助于建立更科學(xué)的質(zhì)量控制方法， 盡可能避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生。 生脈方在信號(hào)通路、 作用靶點(diǎn)、 成分相互作用、 潛在毒性、 量效關(guān)系等方面尚需深入研究，以明確藥效、 毒性作用機(jī)制。

生脈方的化學(xué)成分及其對(duì)應(yīng)的藥理活性和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)體現(xiàn)了中藥多成分多靶點(diǎn)的特點(diǎn)， 將其歸納總結(jié)可為藥物的質(zhì)量控制、 生產(chǎn)過程和臨床安全用藥提供理論依據(jù)。對(duì)于生脈、 參麥注射液的質(zhì)量控制， 課題組認(rèn)為僅對(duì)某幾個(gè)指標(biāo)成分定上下限滿足不了今后對(duì)注射液的質(zhì)控要求，紅參中可選取3 ～5 種指標(biāo)成分， 麥冬選取1 ～2 種指標(biāo)成分， 五味子選取2～3 種指標(biāo)成分， 將這幾種指標(biāo)成分含有量加和的上下限結(jié)合指紋圖譜的質(zhì)控方法更具科學(xué)意義。

對(duì)生脈方更深入的研究可從以下幾個(gè)方面考慮： ①藥效物質(zhì)基礎(chǔ)， 單一成分或多種成分混合含有量或化學(xué)成分發(fā)生改變從而影響藥效， 三藥配伍各成分之間的相互作用較單一成分的藥理活性差異影響藥效； ②藥物代謝動(dòng)力學(xué)，藥物可能在代謝過程中因成分改變或在體內(nèi)滯留時(shí)間不同而產(chǎn)生藥理活性差異； ③不良反應(yīng)， 探尋產(chǎn)生不良反應(yīng)的化學(xué)成分或輔料， 并考慮是否將其控制在安全的濃度范圍內(nèi)， 或者尋找其替代品。