雞尾酒療法聯合硬膜外單次小劑量嗎啡對全膝關節置換術后疼痛控制的研究

張坤 彭永剛 姜任東 苗潤青 任姜棟 張曉崗

全膝關節置換術（total knee arthroplasty,TKA）是終末期膝骨關節炎最有效的治療方式之一。然而，約60%的TKA病人術后具有嚴重的疼痛，30%具有中等程度的疼痛［1，2］，影響病人滿意度，并可導致膝關節運動范圍受限、關節纖維化、延遲恢復等。

TKA術后鎮痛十分必要，但是病人需要更加安全、有效的鎮痛方式，使其在術后鎮痛中有較高的生活質量，盡量降低藥物的不良反應影響。雞尾酒療法具有較好的鎮痛效果，可以較好地控制術后疼痛、減少不良反應和幫助病人康復［3-10］，并發癥發生風險低，在TKA術后疼痛控制中得到了廣泛普及與應用。目前，關節周圍注射的混合藥物種類很多，但尚無“金標準”證明哪種混合藥物的鎮痛效果最好［1，2，11，12］。根據相關文獻報道，硬膜外給予單次小劑量嗎啡在外科手術中有較好的鎮痛效果，安全，不良反應少［13-16］。我們將“雞尾酒療法”聯合硬膜外單次小劑量嗎啡應用于TKA術后疼痛控制，觀察其對TKA術后早期疼痛的控制效果、安全性及其對膝關節功能恢復的影響，為臨床鎮痛提供更多選擇。

資料與方法

一、納入與排除標準

納入標準：①年齡為55～80歲；②根據2013年美國骨科醫師學會膝關節骨性關節炎治療指南診斷為重度膝骨關節炎者；③首次行單側TKA的病人；④術前血生化、凝血功能、下肢血管彩色多普勒超聲等相關檢查均未見明顯異常者。排除標準：①類風濕性關節炎、膝關節絨毛結節性滑膜炎等病人；②凝血功能異常、血小板減少、合并感染者；③合并嚴重心腦血管疾病、嚴重糖尿病、周圍神經病變、骨腫瘤等；④對本研究所用藥物過敏者；⑤合并精神類疾病者。

二、一般資料及分組

本研究采用雙盲隨機對照研究，選取2018年2月至2018年9月我院收治的擬行初次單側TKA的膝骨關節炎病人160例，隨機分4組，每組40例，均采用硬膜外麻醉。本研究經醫院倫理委員會批準，病人均知情并簽署同意書。

A組病人年齡為（69.36±6.48）歲，身體質量指數（body mass index,BMI）為（28.20±3.78）kg/m2，術畢前5 min硬膜外給予嗎啡2 mg，關節腔周圍注射“雞尾酒”，配方為：鹽酸嗎啡8 mg、復方倍他米松注射液（得寶松）14 mg、鹽酸羅哌卡因100 mg，加生理鹽水配成60 ml。B組病人年齡為（67.46±6.22）歲，BMI為（27.80±2.99）kg/m2，術畢前5 min硬膜外給予嗎啡2 mg，關節腔周圍注射“雞尾酒”，配方為：鹽酸嗎啡8 mg、鹽酸羅哌卡因100 mg，加生理鹽水配成60 ml。C組病人年齡為（68.33±5.86）歲，BMI為（27.32±2.32）kg/m2，關節腔周圍注射“雞尾酒”，配方為：鹽酸嗎啡8 mg、復方倍他米松注射液（得寶松）14 mg、鹽酸羅哌卡因100 mg，加生理鹽水配成60 ml。D組病人年齡為（69.2±5.26）歲，BMI為（27.60±2.93）kg/m2，關節腔周圍注射“雞尾酒”，配方為：鹽酸嗎啡8 mg、鹽酸羅哌卡因100 mg，加生理鹽水配成60 ml。

4組病人的年齡和BMI值總體上比較，差異均無 統 計 學 意 義（F=0.623，P=0.620；F=0.241，P=0.867）。

三、手術及鎮痛方法

手術均由我院關節外科同一組骨科醫生完成，病人大腿中上段均使用氣囊式止血帶，采用標準膝前正中切口，髕旁內側入路，術中全部使用后交叉替代型骨水泥固定假體。所有病人采用髕骨表面修整，去除骨贅，電刀燒灼髕周去神經化。截骨試模完成沖洗后給予后關節囊注射10 ml“雞尾酒”（圖1），假體安裝完成后，給予股四頭肌腱、髕腱和髕周關節囊、髕下脂肪墊、內外側副韌帶、支持帶注射剩余50 ml“雞尾酒”（圖2），術后加壓包扎，不放置引流管。

圖1 截骨試模完成沖洗后給予后關節囊注射10 ml“雞尾酒”

圖2 安裝假體完成后給予股四頭肌腱、髕腱和髕周關節囊、髕下脂肪墊、內外側副韌帶、支持帶注射剩余50 ml“雞尾酒”

四、術后疼痛及并發癥管理

術后，病人轉入麻醉監護室（PACU），待病人生命體征平穩后轉回病房，術后當天給予帕瑞昔布鈉40 mg靜脈滴注2次，間隔12 h。

術后1 d所有病人口服塞來昔布膠囊（西樂葆），每日口服2次，每次200 mg。術后病人患膝關節給予相同的冰敷時間與護理，給予靜脈點滴泮托拉唑鈉60 mg，以預防應激性潰瘍和非甾體類抗炎藥引起的胃腸道出血。對于嘔吐，給予鹽酸昂丹司瓊8 mg靜脈推注。

五、觀察指標

記錄4組病人術后2、6、12、24、48、72 h靜息狀態下的疼痛視覺模擬量表（visual analogue score,VAS）評分，術后24、48、72 h活動狀態下的VAS評分，術后48、72 h及4、5 d的膝關節最大屈曲活動度。觀察記錄術后不良反應發生的情況。

六、統計學方法

應用SPSS 22.0統計學軟件（IBM公司，美國）進行數據分析，計量資料以均數±標準差（）表示，4組受試對象的同一觀察指標（VAS評分、膝關節最大屈曲活動度等）在不同時間點上進行多次測量，采用重復資料的方差分析；總體存在差異時，進而采用LSD法進行兩兩比較。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、VAS評分

4組病人術后（各時間點）靜息狀態下的總體VAS評分比較，差異具有統計學意義（F=10.798，P＜0.001）。進一步組間兩兩比較，D組的總體VAS評分明顯高于A、B、C組，均數差值分別為：1.23、0.96、0.71，差異均有統計學意義（P＜0.001，P＜0.001，P=0.002）。C組病人VAS評分的總體均數高于A組，差值為0.52，差異有統計學意義（P=0.005）。B組病人VAS評分的總體均數略高于A組，差值為0.27，但差異無統計學意義（P=0.139）。4組病人術后2、6、12、24、48、72 h靜息狀態下的VAS評分詳見表1。

4組病人術后（各時間點）活動狀態下的總體VAS評分比較，差異具有統計學意義（F=6.220，P=0.001）。進一步組間兩兩比較，D組的總體VAS評分明顯高于A、B、C組，均數差值分別為1.00、1.01、0.94，差異均有統計學意義（P＜0.001，P＜0.001，P=0.001）。其余各組間兩兩比較，差異均無統計學意義（P均＞0.05）。4組病人術后24、48、72 h活動狀態下的VAS評分詳見表1。

二、膝關節活動度

4組病人術后（各時間點）的總體膝關節活動度比較，差異具有統計學意義（F=6.075，P=0.001）。進一步組間兩兩比較，A、B、C組術后的膝關節活動度均大于D組，均數差值分別為6.13、3.80、5.38（P＜0.001，P=0.017，P=0.001）。其余各組間兩兩比較，差異均無統計學意義（P均＞0.05）。4組病人術后48 h、72 h、4 d、5 d的膝關節活動度詳見表2。

三、術后并發癥

A、B、C、D組中出現惡心、嘔吐的病例數分別為4例、5例、5例、4例；4組均未出現傷口不愈合、深部感染、尿潴留及深靜脈血栓形成，均未輸血。

討 論

本研究中，我們使用了局部麻醉藥，將阿片類藥物和皮質類固醇作為鎮痛藥，期望每種藥物都能通過其自身機制提供有意義的鎮痛作用。

表1 術后靜息狀態下、活動狀態下的VAS評分（±s，分）

表1 術后靜息狀態下、活動狀態下的VAS評分（±s，分）

分組A組B組C組D組例數40 40 40 40術后靜息狀態下VAS評分2 h 0.17±0.44 0.25±0.73 0.82±1.12 0.88±1.07 6 h 0.38±0.79 0.60±0.96 1.55±1.24 2.29±1.74 12 h 0.85±1.01 1.38±1.37 2.17±1.38 2.88±1.52 24 h 1.95±1.16 2.54±1.13 1.91±1.03 3.35±1.64 48 h 1.80±1.07 1.88±1.16 1.70±0.95 2.47±1.49 72 h 1.17±0.83 1.25±0.90 1.23±0.72 1.82±1.19術后活動狀態下VAS評分24 h 2.72±0.97 2.60±1.24 2.97±0.92 4.41±1.28 48 h 2.65±0.93 2.57±1.35 2.52±1.03 3.47±1.14 72 h 2.10±0.76 2.08±0.96 2.02±0.93 2.64±1.13

表2 4組病人術后各時間點的關節活動度情況（±s）

表2 4組病人術后各時間點的關節活動度情況（±s）

分組A組B組C組D組例數40 40 40 40術后48 h 92.80°±5.27°90.57°±3.33°92.20°±7.59°86.76°±6.40°術后72 h 96.97°±6.19°95.00°±3.16°96.61°±7.92°96.65°±4.88°術后4 d 100.75°±6.17°99.28°±5.49°101.02°±6.39°95.00°±4.20°術后5 d 107.72°±5.70°105.00°±6.43°105.52°±6.12°99.41°±4.49°

“雞尾酒”中所配的局部麻醉藥羅哌卡因是長效酰胺類麻醉藥，對心臟、中樞神經的毒性較布比卡因低，產生運動及感覺阻滯分離程度優于布比卡因，區域阻滯最大量不超過200 mg，對感覺神經的阻滯效果優于對運動神經。與其他局部麻醉藥一樣，羅哌卡因可逆地抑制神經纖維中的鈉離子流入，從而防止細胞膜的去極化，隨后損害脈沖傳播，這個動作基于鉀通道的劑量依賴性抑制作用。羅哌卡因較布比卡因的親脂性小，不易穿透大型有髓神經的運動纖維，因此對運動神經更具選擇性［17，18］。目前羅哌卡因是關節腔周圍注射的首選麻醉藥。

“雞尾酒”中添加的嗎啡為中樞性鎮痛阿片類藥物，能抑制大腦皮質痛覺區，有強鎮痛作用。Tammachote等［3］報道局部關節周圍注射嗎啡具有較好的鎮痛作用，較少出現惡心、嘔吐、瘙癢和尿潴留等不良反應。

相關文獻報道局部麻醉藥中加入類固醇可提供顯著的、安全有效的鎮痛效果，未發現增加感染風險［19-21］，皮質類固醇抑制磷脂酶A2，減少花生四烯酸促炎衍生物如前列腺素、白三烯的產生。因此，類固醇的關節周圍浸潤可能通過減少手術創傷后的局部炎癥反應發揮作用，并且還可以減少因前列腺素產生減少而引起的水腫和失血，這種效果可能對肌肉功能和軟組織順應性有益。關節周圍注射類固醇可減少手術后疼痛和抗炎作用，由此減少術后纖維化和瘢痕形成，從而改善早期關節活動度和加快康復，且未增加TKA術后的圍手術期并發癥［20，22-24］。本研究中，C組與D組病人均接受單純雞尾酒療法，C組“雞尾酒”中加入倍他米松，而D組“雞尾酒”中未加入倍他米松，C組病人在術后靜息狀態下、活動狀態下的VAS評分均較D組低，術后關節活動度也較大，可以看出倍他米松在關節周圍注射治療中起到了良好的鎮痛作用，更好地改善了術后關節活動度，更有利于病人康復。

據報道硬膜外單次小劑量嗎啡的應用具有良好的鎮痛效果，可延長鎮痛效果長達24 h，提供令人滿意的鎮痛效果，惡心、嘔吐、低血壓、下肢運動阻滯、皮膚瘙癢、嗜睡和尿潴留等不良反應的發生率與阿片類藥物消耗量均少于持續硬膜外鎮痛［13，18］。手術后鎮痛注入硬膜外間隙，成人單次應用嗎啡的極限劑量為5 mg，嗎啡過量可致急性中毒，成人的中毒量為60 mg，致死量為250 mg。有研究證明硬膜外應用嗎啡劑量在0～3.75 mg范圍內持續增加，鎮痛程度和持續時間增加，但不良反應的發生率沒有增加。硬膜外應用小劑量嗎啡簡單、安全、價廉且能更有效地控制TKA術后疼痛，不良反應較輕。還有報道稱非甾體類抗炎藥的使用增強了單劑量硬膜外嗎啡鎮痛的療效［14，25］，也減輕了術后病人的疼痛，減少了阿片類藥物的使用［26］。本研究中，所有病人術后當天常規給予帕瑞昔布鈉靜脈滴注鎮痛，術后第2天停用帕瑞昔布鈉，改為塞來昔布口服鎮痛，24 h內靜息狀態下A組的VAS評分顯著低于C組，B組的VAS評分顯著低于D組，更有力地證明了硬膜外單次應用小劑量嗎啡具有良好的鎮痛效果。

本研究分析了雞尾酒療法聯合硬膜外單次小劑量嗎啡的組合在TKA術后的鎮痛效果，A、B、C組病人術后靜息及活動狀態下的VAS評分均低于對照組（D組），膝關節最大屈曲功能活動度均大于D組。A、B組病人術后靜息狀態下、運動狀態下的VAS評分及膝關節最大屈曲活動度相比，差異均無統計學意義（P均＞0.05），提示在硬膜外小劑量嗎啡鎮痛下，“雞尾酒”中加入倍他米松并沒有顯示出額外優勢。而在C、D組病人術后各指標的比較中，倍他米松的優勢較為明顯。A、C組病人比較，在“雞尾酒”均含倍他米松的條件下，可以看出硬膜外給予小劑量嗎啡有更好的靜息鎮痛效果，術后各時間點活動狀態下VAS評分及膝關節活動度的差異無統計學意義。在“雞尾酒”不添加倍他米松的條件下，B組病人術后靜息及活動狀態下VAS評分均低于D組，證明在雞尾酒療法的基礎上給予硬膜外單次小劑量嗎啡，增強了鎮痛效果，且未增加并發癥的發生。

綜上所述，雞尾酒療法聯合硬膜外單次小劑量嗎啡的組合在TKA術后顯示出了更強、更協同的鎮痛效果，更好地改善了術后膝關節功能活動度，方法簡單、安全、不良反應少，在無激素禁忌及不良反應的條件下，建議“雞尾酒”混合鎮痛藥中添加糖皮質激素，本研究中未發現單次使用糖皮質激素所引起的并發癥。而本研究的不足之處為：①隨訪時間短，僅為住院期間的臨床觀察，還需要長期隨訪，以了解中遠期效果；②相關指標較少，如果納入炎性指標、影像學評估、病人生存質量評分、滿意度評分等相關指標，可使研究更加充實。