接 力 賽

王擁軍

若要說到科技狂人，Elon Musk（圖1）絕對是最具“野心”的一位。盡管Musk的2018年頗為動蕩——經(jīng)歷了股價狂跌，惹上了官司，還失去了特斯拉董事長的位置……不過如此多的麻煩纏身，卻似乎并沒有影響這位狂人的任性。

新的一年，Musk還是要雄心勃勃地“上天”。2018年底，Musk在自己的推特上分享了一張正在建造中的“星際飛船”的圖片（圖2）。這個曾用名為“BFR”獵鷹重型火箭的龐然大物預(yù)計在2019年進(jìn)行飛行起降實(shí)驗，并將在未來飛赴火星，進(jìn)行太空探索。而建造中的飛船的亮相，又讓飽受質(zhì)疑的火星登陸計劃成為了焦點(diǎn)。

早在2015年，美國航天局就公布了一份名為《美國航天局的火星之旅：開拓太空探索下一步》的報告，宣布了美國的火星探索計劃，隨后不久在同一年，Musk也公布了他的所謂的“火星殖民地”計劃（圖3）。不過，這項計劃從提出之日起，就始終伴隨著各種質(zhì)疑，甚至還有人用“荒謬”這個很不友好的詞來形容火星計劃。

對于探索火星的意義，設(shè)立在美國弗吉尼亞阿靈頓的一家叫波多馬克政策研究所的一位高級研究員Alden Munson曾經(jīng)這樣評價：這是對生命意義的探索。而這樣的探索是回應(yīng)人類一個共同的關(guān)注：在宇宙中我們（人類）是孤獨(dú)的嗎？這是基于現(xiàn)實(shí)的科研價值之上，關(guān)乎人類社群生命意義上的一個探索。

其實(shí)人類對未知世界的探索與研究，終極目標(biāo)都是惠及人類族群的，是一個探索解決人類共同課題的進(jìn)程。如果梳理近年來諾貝爾獎的獎項，來自不同國家、不同地區(qū)、不同研究機(jī)構(gòu)的科學(xué)家共同獲獎越來越成為趨勢。隨著傳播技術(shù)與手段的進(jìn)步，越來越多的研究信息被分享，而在一個科學(xué)發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，由來自不同國家的科學(xué)家接力完成一項或多項研究的故事并不鮮見。

圖1 科技狂人Elon Musk

圖2 正在建造中的星際飛船

圖3 Elon Musk的太空探索公司

2003年2月，加拿大蒙特利爾臨床研究所的科學(xué)家Nabil Seidah（圖4）發(fā)現(xiàn)了一種新的人類前蛋白轉(zhuǎn)化酶，其基因位于1號染色體的短臂上。

與此同時，法國巴黎內(nèi)克爾兒童疾病（Necker-Enfants Malades）醫(yī)院的Catherine Boileau（圖5）領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗室一直在跟蹤一個家族性高膽固醇血癥的家庭。在弗明漢心臟研究（Framingham Heart Study，F(xiàn)HS）中發(fā)現(xiàn)，90%的家族性高膽固醇血癥患者會罹患冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，60%的患者會發(fā)生早死。Catherine Boileau的實(shí)驗室在這個家族的部分成員中發(fā)現(xiàn)在第1號染色體上有一個突變，但一直無法確定相關(guān)基因。

兩個實(shí)驗室一拍即合，開始深度合作，研究進(jìn)行得異常順利，并在當(dāng)年年底公布了他們的研究結(jié)果（圖6），將目前被確定為前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type-9，PCSK9）的基因突變與這種情況聯(lián)系起來。在他們的論文中，他們推測此基因突變可能使基因過表達(dá)。

同年，美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Helen Hobbs和Jonathan Cohen（圖7）領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗室在小鼠身上發(fā)現(xiàn)了同樣的蛋白質(zhì)，并闡明了PCSK9參與調(diào)節(jié)低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的全新途徑。在法國發(fā)現(xiàn)的基因突變導(dǎo)致PCSK9過表達(dá)，從而抑制低密度脂蛋白受體，使攜帶這種基因突變的人群血中LDL-C水平增加。

2005年Helen Hobbs和Jonathan Cohen在Nature Genetics上報道了達(dá)拉斯心臟研究（Dallas Heart Study）基因測定的結(jié)果（圖8）。此研究募集了3553例多種族的受試者，測序了其中血漿LDL-C水平遠(yuǎn)低于普通人的128例受試者（50%是非洲裔美國人）的PCSK9的編碼基因，發(fā)現(xiàn)了2個無義突變（Y142X和C679X），這些突變可使血漿中LDL-C水平降低40%。證實(shí)了PCSK9的功能缺失基因突變可以顯著降低血中LDL-C水平。

圖4 加拿大科學(xué)家Nabil Seidah

圖5 法國科學(xué)家Catherine Boileau

圖6 加拿大、法國合作發(fā)現(xiàn)PCSK9基因

為了在更廣泛人群中驗證前期發(fā)現(xiàn)的PCSK9的功能，Helen Hobbs于是尋找更大的還可以合作的隊列人群，很快找到了社區(qū)動脈粥樣硬化風(fēng)險研究（atherosclerosis risk in communities，ARIC）隊列。ARIC隊列是起源于1987年的一項社區(qū)隊列研究，隊列人群來自北卡羅萊納、密西西比、明尼蘇達(dá)和馬里蘭4個州共15 792例社區(qū)人群。其中在3363例黑人受試者中，2.6%的人發(fā)生了PCSK9無義突變，使LDL-C水平降低28%，心臟病發(fā)病風(fēng)險降低88%。在9524例白人受試者中，3.2%的人有PCSK9基因變異，導(dǎo)致LDL-C水平降低15%，心臟疾病發(fā)病風(fēng)險降低47%。2006年Helen Hobbs研究組在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了基于ARIC隊列的PCSK9研究結(jié)果（圖9），這是PCSK9走向臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)。

圖7 美國科學(xué)家Helen Hobbs和Jonathan Cohen

圖8 達(dá)拉斯實(shí)驗室首篇PCSK9的研究

之后的一系列研究闡明了PCSK9和血脂之間的關(guān)系。PCSK9是一種分泌型絲氨酸蛋白酶，可導(dǎo)致肝細(xì)胞表面LDL受體減少，進(jìn)而使肝細(xì)胞對LDL-C顆粒清除能力下降，導(dǎo)致血膽固醇升高。PCSK9功能缺失之后，LDL受體不會被降解，從而保持了對血液中膽固醇分子的極端敏感性。這種敏感性信息反饋給肝臟細(xì)胞的結(jié)果就是不需要努力去合成膽固醇了，因而膽固醇的合成被強(qiáng)有力地抑制，最后導(dǎo)致血液中膽固醇水平的下降。從藥物研發(fā)角度看，抑制PCSK9是降低LDL-C水平的合理治療靶點(diǎn)。

2012年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報道了首個PCSK9單克隆抗體用于健康志愿者和無家族性高膽固醇血癥受試者的LDL-C研究，取得了良好的實(shí)驗室終點(diǎn)效果（圖10）。自此，降低膽固醇的PCSK9抑制劑的時代正式到來，抗PCSK9藥物迅速成為降脂治療研究的熱點(diǎn)，眾多藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)和制藥公司紛紛加入抗PCSK9藥物的研發(fā)大軍中。

圖9 基于ARIC隊列的PCSK9研究結(jié)果

圖10 抗PCSK9單克隆抗體降低LDL-C的早期人群試驗

2015年，美國食品及藥品管理局先后批準(zhǔn)了法國賽諾菲公司抗PCSK9單克隆抗體阿侖珠單抗（Alirocumab）和美國安進(jìn)公司抗PCSK9單克隆抗體依洛尤單抗（Evolocumab）上市，PCSK9調(diào)節(jié)血脂從概念和理論正式步入臨床實(shí)踐。

2016年11月9日，被稱為豪華版“諾貝爾獎”的“科學(xué)突破獎”（Breakthrough Prize）在美國揭曉，其中Helen Hobbs因為在PCSK9方面的杰出貢獻(xiàn)而獲獎（圖11）。獲獎原因：發(fā)現(xiàn)人類基因變異會改變膽固醇及其他脂質(zhì)的水平和分布，為心血管和肝臟疾病的預(yù)防提供了新的見解。頒獎詞中稱她的工作是基因組時代轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的典范。

PCSK9的基因突變位點(diǎn)和拮抗藥物的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了調(diào)脂治療和抗動脈粥樣硬化治療的新時代，也為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)帶來了每年上百億美元的新市場。從基因位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到新藥走向市場只用了十年左右的時間，這不能不說是新藥研發(fā)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的一個奇跡。而輝煌的背后，我們看到的是科學(xué)家敏銳的眼光和合作精神，整個過程就像一場接力賽，而賽棒在一個又一個實(shí)驗室之間、一個國家又一個國家之間、基礎(chǔ)和臨床之間、科學(xué)家和產(chǎn)業(yè)之間無間斷的傳遞，這就是今天醫(yī)學(xué)大科學(xué)研究的鮮明特征。

圖11 手捧科學(xué)突破獎杯的Helen Hobbs

下一個賽程已經(jīng)開始，新的接力賽在等待優(yōu)秀的賽手，終點(diǎn)是人類健康的夢想。