一次性使用輸液器中環己酮的遷移研究

李永貴，尹弢，張錫霞，徐偉娜，王晶△

(1.山東省藥學科學院 山東省化學藥物重點實驗室 ，濟南 250101；2.山東省藥學科學院 山東省醫用高分子材料重點實驗室 ， 濟南 250101)

1 引 言

一次性使用輸液器是一種用量大、使用面廣的一次性醫用器具[1-2]。一直以來其制作材質向著優質、無毒、安全的方向發展[2]，但由于受生產工藝及技術的限制，在一次性輸液器生產工藝中，不可避免的引入一些對人體有一定傷害的化學溶劑，而對這些溶劑的檢測、控制也成為一次性輸液器安全生產的重要環節[3]。

環己酮在一次性使用輸液器生產過程中作為粘合劑，廣泛應用于輸液器各部件的連接[4-6]。環已酮是一種化學溶劑，有強烈的刺激性，其沸點高，不易完全清除，容易殘留在一次性輸液器的結合部位及內腔內，最終在臨床使用過程中遷移至藥液中并進入人體，從而對人的身體健康造成威脅[7-9]。所以，準確檢測一次性使用輸液器中殘留環己酮及臨床使用過程遷移環己酮對輸液器的質量控制和人類身體健康具有重要意義。

2 儀器與試劑

安捷倫7890B氣相色譜儀，氫火焰離子化器(FID)(美國，Agilent 公司)，BT125D電子天平(德國，Sartorius 公司)。

環己酮(對照品，中國生物制品研究院)，一次性使用輸液器，正己烷(色譜純，山東禹王實業有限公司化工分公司)，異丙醇(色譜純，山東禹王實業有限公司化工分公司)，無水乙醇(色譜純，山東禹王實業有限公司化工分公司)，實驗室用去離子水。

3 方法與結果

3.1 色譜條件

色譜柱：GsBP-5毛細管柱(30 m×0.32 mm×0.25 μm)，氫火焰離子化器(FID)，進樣口溫度200℃，檢測器溫度250℃，柱溫90℃，分流比5:1，進樣量1.0μL，載氣為氮氣，流速2 mL/min。

3.2 溶液制備

對照品儲備液：精密稱取環己酮對照品約24.48 mg，置25 mL量瓶中，用無水乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻。

對照品溶液：精密量取對照品儲備液5 mL置100 mL量瓶中，無水乙醇稀釋刻度搖勻。

空白溶液：無水乙醇、正己烷、異丙醇。

環己酮浸提溶液：取一次性使用輸液器2套，去掉外包裝，剪碎，置200 mL圓底燒瓶中，分別用無水乙醇、正己烷、異丙醇3種溶劑150 mL，加熱回流1 h，進行浸提，將浸提液冷卻，備用。

環己酮遷移溶液：取無水乙醇、乙醇水溶液(密度：0.9377 mg/mL)各250 mL，分別與一次性使用輸液器連接，調節滴速，使藥液在12 h內滴完，將流出的藥液收集于500 mL量瓶，備用。

3.3 專屬性試驗

精密量取3.2項下空白溶液及環己酮對照溶液各1.0 μL，注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，見圖1。結果表明，在本色譜條件下，各空白溶液無干擾，專屬性良好。

3.4 檢測限及定量限

精密量取3.2項下對照品儲備液，用無水乙醇稀釋制成不同濃度梯度的溶液，按3.1項下色譜條件進行測定，分別取1.0 μL，注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，測得檢測限0.40 ng(S/N≈3)，定量限0.99 ng(S/N≈10)。

3.5 線性試驗

精密量取對照品儲備液5 mL置50 mL量瓶中，用無水乙醇稀釋至刻度搖勻，作為線性試驗儲備液。精密量取線性試驗儲備液0.1、1、2、5 mL，分別置10 mL量瓶中，用無水乙醇稀釋至刻度，搖勻。按3.1項下色譜條件精密量取上述線性溶液及線性試驗儲備液各1.0 μL，注入氣相色譜儀，記錄色譜圖及峰面積，以濃度C為橫坐標，峰面積A為縱坐標做線性回歸，求得回歸方程A=2.7635C+0.03，R2=0.9999，說明環己酮在0.98～97.91 μg/mL濃度范圍內呈良好的線性關系，結果見表1，圖2。

圖1 環己酮對照品溶液圖譜

圖2環己酮線性回歸圖

Fig2Cyclohexanonestandardcurve

3.6 精密度試驗

精密量取3.2項下環己酮對照品溶液1.0 μL，按3.1項下色譜條件連續進樣6次，記錄色譜圖及峰面積，計算環己酮峰面積的RSD為1.44%，表明本研究儀器精密度良好。

3.7 溶液穩定性試驗

精密量取3.2項下環己酮對照品溶液1.0 μL，按3.1項下色譜條件分別于0、2、4、6、8、24 h進樣，記錄色譜圖及峰面積，環己酮峰面積的RSD為1.50%，表明環己酮對照品溶液室溫放置24 h，樣品穩定。

3.8 回收率試驗[10]

精密稱取環己酮適量，配制成濃度為對照品溶液80%、100%、120%的溶液各3份，按3.1項下色譜條件分別取1.0 μL注入氣相色譜儀，記錄色譜圖及峰面積，以峰面積按外標法計算，平均回收率為99.80%，RSD為0.87%，結果見表2。

表2 環己酮回收率試驗結果

3.9 樣品測定

3.9.1浸提試驗測定結果 取3.2項下環己酮浸提溶液按3.1項下色譜條件進行測定，分別取上述溶液各1.0 μL，注入氣相色譜儀，記錄色譜圖及峰面積，測定結果見表3。

表3 環己酮測定結果

3.9.2遷移試驗測定結果 取3.2項下環己酮遷移溶液按3.1項下色譜條件進行測定，分別取上述溶液各1.0 μL，注入氣相色譜儀，記錄色譜圖及峰面積，測定結果見表4。

表4 環己酮測定結果

4 討論

本研究建立了環己酮測定的氣相方法，方法簡單快速、回收率高，可以較好的用于一次性輸液器中環己酮的遷移檢測。本研究根據毒理學數據NOEL(不產生反應的量)計算限度，參考ICH Q3C中PDE(每日最大攝入量)的計算公式：

以可允許的最低值計算，得到PDE=76.75 mg/天，參考ICH3化學溶劑殘留量的限度，環己酮屬于無足夠毒性資料的溶劑，對于此類溶劑，其限度數值為：50 mg/套/天。本研究分別采用了溶劑浸提及模擬臨床滴注兩種方法獲取遷移溶液。浸提溶劑法考慮溶劑的極性影響分別選擇無水乙醇、正己烷、異丙醇；模擬臨床滴注法考慮輸液器臨床使用時多數藥物以水作為溶劑，部分藥物含有少量醇類，滴注溶劑參考臨床使用藥物溶劑，采用無水乙醇及乙醇水溶液(密度：0.9377 mg/mL)作為溶劑，滴注試驗設置為12 h。結果表明通過浸提與模擬滴注兩種方法檢測的環己酮遷移量均小于50 mg/套。說明一次性使用輸液器中環己酮遷移量在人體安全范圍之內。