肝素用于小兒中心靜脈導(dǎo)管維護(hù)系統(tǒng)評價再評價＊

谷曉玲 王維寧 魏洪悅 王釤釤

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381）

隨著醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展，中心靜脈導(dǎo)管已廣泛應(yīng)用于臨床。因其具有安全、可靠、耐高滲的特點(diǎn)，既減少了對患兒的過度刺激，又保證了靜脈營養(yǎng)的供給，目前已成為患兒長期靜脈輸液的重要途徑之一[1]。長期留置中心靜脈導(dǎo)管仍有可能造成導(dǎo)管阻塞、導(dǎo)管內(nèi)血栓及其他相關(guān)并發(fā)癥。肝素是一種應(yīng)用廣泛的抗凝劑，臨床常用于預(yù)防靜脈導(dǎo)管的阻塞及血栓形成[2]。但其使用量及注射方法尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。近年來國內(nèi)外已有多篇系統(tǒng)評價/meta分析探究肝素對中心靜脈導(dǎo)管的臨床效果，但研究結(jié)果并不統(tǒng)一，質(zhì)量亦良莠不齊[3]。

本研究旨在對肝素用于小兒中心靜脈導(dǎo)管維護(hù)的系統(tǒng)評價/Meta分析進(jìn)行再評價，采用國際通用的A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews(AMSTASR)評價量表評價目前國內(nèi)外發(fā)表的有關(guān)肝素用于小兒中心靜脈導(dǎo)管維護(hù)的系統(tǒng)評價/Meta分析方法學(xué)質(zhì)量；采用Grading of Recommendations Assessment,Development,and Evaluation(GRADE)系統(tǒng)評估其結(jié)論的可靠程度。優(yōu)化整合肝素維護(hù)中心靜脈導(dǎo)管的方法，以期更好地為臨床提供研究思路，促進(jìn)肝素維護(hù)中心靜脈導(dǎo)管的推廣應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型基于隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)（Randomized Controlled trial，RCT）的系統(tǒng)評價和（或）Meta分析；②研究對象：長期（時間＞1月）采用中心靜脈進(jìn)行輸液治療的患兒，年齡≤18歲，不限病種、病情、種族、國籍；③干預(yù)與對照：試驗(yàn)組采用肝素（如沖管、封管、肝素泵等）。對照組采用安慰治療（生理鹽水、安慰劑、空白對照等）；④結(jié)局指標(biāo)：有效性評估指標(biāo)包括導(dǎo)管阻塞發(fā)生率、導(dǎo)管內(nèi)血栓發(fā)生率、導(dǎo)管留置時間；安全性評估指標(biāo)包括導(dǎo)管相關(guān)血流感染的發(fā)生、導(dǎo)管留置時間、肝素副作用、病死率及異常拔管例數(shù)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；研究設(shè)計(jì)、研究對象、結(jié)局指標(biāo)等不符的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library、EMBASE、Pubmed、Webofscience、wildy、CINAHL、CNKI、WanFang、維普數(shù)據(jù)庫。檢索與主旨相關(guān)的系統(tǒng)評價和Meta分析，檢索時間從建庫至2017年1月，檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。中文檢索詞包括小兒、兒科、患兒、嬰兒、新生兒、幼兒、嬰幼兒，兒童、靜脈、血管、導(dǎo)管、中心靜脈導(dǎo)管、肝素及使用肝素。 英文檢索詞包括：pediatrics、child、children、baby、infant、newborn、neonates、catheter、heparin。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2名評價員通過閱讀題目和摘要，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)一步查閱全文，如遇到分歧，進(jìn)行討論或咨詢第三方。對納入的文獻(xiàn)，在EXCEL表格中進(jìn)行信息提取。提取信息包括：①一般資料包括作者、發(fā)表年份、納入研究類型、數(shù)量及樣本量、研究對象年齡、干預(yù)和對照措施、結(jié)局指標(biāo)及主要結(jié)論等信息。②系統(tǒng)評價的方法學(xué)包括文獻(xiàn)檢索數(shù)據(jù)庫、文獻(xiàn)質(zhì)量評價工具及納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價。

1.4 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價 由2名評價者根據(jù)AMSTAR工具[4，5]的11項(xiàng)判斷標(biāo)準(zhǔn)，對納入的系統(tǒng)評價/Meta分析進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，每個條目分別用充分（規(guī)范且正確使用）1分不充分（部分使用、未使用或誤用）0分表示。AMSTAR量表得分0～4分被視為低質(zhì)量，5～8分視為中等質(zhì)量，9～11分視為高質(zhì)量評價。

1.5 證據(jù)分級 采用GRADE系統(tǒng)[6，7]對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評價，針對RCT的5個降級因素（局限性、不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚）對證據(jù)進(jìn)行評價，證據(jù)級別分為高（未來研究幾乎不可能改變現(xiàn)有療效評價結(jié)果的可信度）、中（未來研究可能對現(xiàn)有療效評估有重要影響，可能改變評價結(jié)果的可信度、低未來研究很可能對現(xiàn)有療效評估有重要影響，改變評估結(jié)果可信度的可能性較大）、極低（任何療效的評估都很不確定4個等級）。為保證評價結(jié)果準(zhǔn)確，有2名研究員分別進(jìn)行獨(dú)立評估，評價結(jié)果不一致時共同衡量。

1.6 資料分析方法 對納入研究的系統(tǒng)評價/Meta分析中可定量合成部分采用計(jì)量分析，對不能定量合成部分采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索出文獻(xiàn)1 237篇，剔重后獲得文獻(xiàn)696篇，閱讀題目和摘要后篩選出119篇，閱讀全文后最終納入文獻(xiàn)7篇系統(tǒng)評價/Meta分析[8-14]。

2.2 納入研究的基本特征 納入的7篇[8-14]系統(tǒng)評價/Meta分析中，英文文獻(xiàn)4篇，中文文獻(xiàn)3篇，發(fā)表年限均在2011～2015年之間，3篇研究發(fā)表于加拿大，1篇于澳大利亞，3篇于中國。其中5項(xiàng)研究評價了肝素的安全性和有效性[8-12]，2項(xiàng)研究僅評價了肝素的有效性[13，14]。納入研究的基本情況見表1。

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價 研究結(jié)果表明，納入研究中6篇系統(tǒng)評價為高質(zhì)量[8-11,13，14]，1篇為中等質(zhì)量[12]。納入的7篇系統(tǒng)評價最大的方法學(xué)質(zhì)量缺陷主要是未說明相關(guān)利益沖突，其次是未提供前期設(shè)計(jì)方案，見表2。

2.4 證據(jù)質(zhì)量評價 運(yùn)用GRADE工具，對納入的7篇系統(tǒng)評價包括23個結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評價。結(jié)果顯示，7篇系統(tǒng)評價23個結(jié)局指標(biāo)中43%（10個）結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量為中，57%結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量為低（8個）或極低（5個），GRADE證據(jù)質(zhì)量評價結(jié)果具體情況見表3。對納入研究結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行必要的合并后定量分析，見表4。

2.5 主要結(jié)局指標(biāo)

2.5.1 肝素用于小兒中心靜脈導(dǎo)管維護(hù)的有效性評估結(jié)果 肝素用于小兒中心靜脈導(dǎo)管維護(hù)的有效性評估從導(dǎo)管阻塞發(fā)生率、導(dǎo)管內(nèi)血栓發(fā)生率、導(dǎo)管留置時間3方面進(jìn)行評價：6篇[8-10,12-14]Meta分析評價了導(dǎo)管阻塞發(fā)生率，其中5篇[8,10,12-14]指出肝素可有效預(yù)防導(dǎo)管阻塞（表1），但將此結(jié)局指標(biāo)合并后定量分析發(fā)現(xiàn)其結(jié)果并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 0.56（0.26,1.18）(表 4)；4篇[8,10，11,14]Meta分析評價了導(dǎo)管內(nèi)血栓發(fā)生率，其中2篇[10，14]指出肝素能有效預(yù)防導(dǎo)管內(nèi)血栓的發(fā)生,但將此結(jié)局指標(biāo)合并后定量分析發(fā)現(xiàn)其結(jié)果并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 0.83（0.56,1.22）(表 4)；2 篇[8,12]Meta 分析評價了導(dǎo)管留置時間，其中1篇[12]指出肝素可以延長中心靜脈導(dǎo)管的通暢時間。經(jīng)定量分析，其結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 2.09（1.21,2.97）(表 4)。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的AMATAR評分結(jié)果

表4 納入研究的GRADE證據(jù)概要

2.5.2 肝素用于小兒中心靜脈導(dǎo)管的安全性評估結(jié)果肝素用于小兒中心靜脈維護(hù)的安全性評估從導(dǎo)管相關(guān)血流感染、肝素副作用（包括過敏反應(yīng)、出血傾向、血小板減少、凝血異常）、病死率、異常拔管例數(shù)4方面進(jìn)行評價：4篇[8-10,12]Meta分析評價了導(dǎo)管相關(guān)血流感染，其中1篇[10]指出可顯著降低導(dǎo)管相關(guān)血流感染的風(fēng)險，但將此結(jié)局指標(biāo)合并后定量分析發(fā)現(xiàn)其結(jié)果并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異0.87 （0.40,1.90）(表4)；4篇[8,10-12]Meta分析評價了肝素副作用（包括過敏反應(yīng)、出血傾向、血小板減少、凝血異常），均顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)；2篇[8,12]Meta分析評價了病死率，顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué) (表4)；1篇[13]Meta分析評價了異常拔管，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義0.57 （0.48,0.69）(表4)，指出肝素可減少因堵管和血栓形成而造成的拔管。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，幾乎所有系統(tǒng)評價/Meta分析均肯定了肝素維持中心靜脈導(dǎo)管通暢性的作用效果。SR/Meta分析雖被公認(rèn)為是高質(zhì)量證據(jù)的主要來源之一，但其質(zhì)量亦受多種因素影響[15]。若其研究結(jié)果未經(jīng)嚴(yán)格考評，直接作為證據(jù)應(yīng)用于臨床，極易誤導(dǎo)臨床決策。系統(tǒng)評價再評價全面搜集針對同一健康問題治療或預(yù)后的相關(guān)系統(tǒng)評價/Meta分析進(jìn)行再評價，可鑒別系統(tǒng)評價存在的方法學(xué)偏倚及其證據(jù)質(zhì)量高低，為決策者提供更為集中的高質(zhì)量證據(jù)。此7項(xiàng)研究發(fā)表時間均在2011～2015年間，其研究熱度可見一般。

3.1 納入研究系統(tǒng)評價的方法學(xué)質(zhì)量 Cochrane偏倚風(fēng)險評估是目前公認(rèn)評價系統(tǒng)評價/Meta分析應(yīng)用最為廣泛，且效果最佳的評估工具之一。該系統(tǒng)評價再評價納入的7項(xiàng)研究中均采用Cochrane偏倚風(fēng)險評價工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價。其中4項(xiàng)[8-11]源于國外的研究均在Cochrane公司注冊，經(jīng)AMSTAR評價結(jié)果顯示其研究水平較高；2項(xiàng)[12，13]來自國內(nèi)的研究僅采用了Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具方法，但未經(jīng)注冊，有降低系統(tǒng)評價制定嚴(yán)謹(jǐn)性的可能，這可能與國內(nèi)相關(guān)機(jī)構(gòu)建設(shè)不完善有關(guān)；3項(xiàng)研究[12-14]未充分說明利益沖突，使用者無法判斷SR/Meta是否存在利益關(guān)系而影響評價結(jié)果的準(zhǔn)確性。

3.2 納入研究系統(tǒng)評價的證據(jù)質(zhì)量 單從系統(tǒng)評價/Meta分析結(jié)論來看，71%研究（5項(xiàng)）均肯定了肝素預(yù)防小兒中心靜脈導(dǎo)管阻塞效果。研究者大多采用有效性及安全性兩方面結(jié)局指標(biāo)對其效果進(jìn)行評價，但我們對其每個結(jié)局指標(biāo)分別進(jìn)行GRADE評價，結(jié)果發(fā)現(xiàn)證據(jù)強(qiáng)度不一。57%（13個）均為低、極低證據(jù)質(zhì)量，無高證據(jù)質(zhì)量，其估計(jì)療效與臨床療效可能有較大差別，未來仍需做大量此方面研究對肝素作用于中心靜脈導(dǎo)管的效果進(jìn)行驗(yàn)證。GRADE評級中降級最多的因素是研究的精確性，這主要與納入研究的樣本量小，可信區(qū)間較寬有關(guān)；其次，研究的不一致性也是降級較多的因素之一，與不同研究間可信區(qū)間重合程度低密切相關(guān)；另外，部分SR/Meta分析在局限性、間接性方面也存在較大風(fēng)險，主要是因?yàn)橄到y(tǒng)評價/Meta分析納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)在方法設(shè)計(jì)方面及結(jié)局指標(biāo)選擇方面存在較大偏倚。

3.3 肝素用于小兒中心靜脈導(dǎo)管維護(hù)的有效性及安全性評價 將本研究納入SR/Meta分析各結(jié)局指標(biāo)分別進(jìn)行定量合并分析其效應(yīng)量，發(fā)現(xiàn)有效性方面僅“導(dǎo)管留置時間”一個結(jié)局指標(biāo)經(jīng)定量分析后，其結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，使用肝素持續(xù)滴注對小兒中心靜脈導(dǎo)管通暢性的維護(hù)優(yōu)于空白對照或使用安慰劑；“導(dǎo)管阻塞發(fā)生率”、“導(dǎo)管內(nèi)血栓發(fā)生率”合并后效應(yīng)量雖肝素組作用優(yōu)于空白對照組，但合并結(jié)果并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，無法在這些方面確定肝素對小兒中心靜脈導(dǎo)管通暢性是否有影響。安全性方面僅“異常拔管例數(shù)”一項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)經(jīng)合并后定量分析其效應(yīng)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但此結(jié)局指標(biāo)結(jié)果僅來源于1篇SR的4個RCT，樣本量亦較小；而“肝素副作用”、“病死率”及“導(dǎo)管相關(guān)血流感染”合并后定量分析結(jié)果并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3.4 局限性 本研究尚存在一定局限性：僅檢索了中文及英文數(shù)據(jù)庫，未對灰色文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，可能存在漏檢，而系統(tǒng)評再評價的制做要求主要納入Cochrane系統(tǒng)評價[16]，因此對本研究結(jié)果影響不大。

綜上所述，本研究采用AMSTAR和GRADE評價量表對本文納入的肝素用于小兒中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)系統(tǒng)評價/Meta分析的方法學(xué)質(zhì)量及證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評價。研究結(jié)果顯示，肝素對維護(hù)小兒中心靜脈導(dǎo)管通暢性可能有效，但其證據(jù)質(zhì)量有待進(jìn)一步提高。