人工胰腺的奧秘

蔡德恒　史大威

每天需要打胰島素的患者，經常擔心自己的飲食會使血糖升高，為需不需要多打幾個單位而糾結，有的時候血糖忽高忽低總是控制不好……為了減輕糖尿病患者這種自我治療的壓力，幫助他們更加精準地調控血糖，科學家很早就開始研發人工胰腺了。

人工胰腺的研發歷史

從1920年代發現胰島素后，糖尿病便不再是一種絕癥，但從體外如何輸注胰島素，以達到最佳的治療效果卻一直未得到解答。人工胰腺（Artificial Pancreas）的出現給胰島素治療帶來了新的方式。

圖1 1960年代可穿戴式的胰島素泵

人工胰腺的研發最早可追溯到1960年代，當時研究人員研發了一套可穿戴的胰島素泵（見圖1），并與血糖分析儀連用，開發了首個人工胰腺。但由于體積大，不便于攜帶，同時胰島素輸注和血糖濃度測量采用靜脈方式，需要不斷抽血，對患者創傷大，因此人工胰腺只能作為一種研究工具應用。到了1990年代后期，微型馬達技術開始應用，胰島素泵體積變小，操作變得方便。2005年前后，連續皮下葡萄糖監測技術開始應用。皮下式葡萄糖傳感器和胰島素泵的結合，使得便攜式人工胰腺系統的研究如火如荼地進行。2006年，世界1型糖尿病研究機構——國際青少年糖尿病研究基金會發布了人工胰腺計劃。在隨后的2008年和2010年，美國和歐盟各自啟動了自己的人工胰腺研究計劃。隨著研究計劃的推進，胰島素治療方式從傳統的每日多次注射，發展到了胰島素泵治療，再到人工胰腺。

新型人工胰腺的構造

人工胰腺是一類新型閉環給藥智能系統，其主要由三部分組成：動態葡萄糖監測（CGM，葡萄糖傳感器），胰島素泵和控制器（見圖2）。人工胰腺中的動態葡萄糖監控，實時通過葡萄糖感應器監測皮下組織間液的葡萄糖濃度而間接得到血糖水平，可提供連續的全天血糖信息給控制器，控制器中的人工智能控制算法基于血糖信息實時調整胰島素輸注量，進而指示佩戴在人體身上的胰島素泵通過皮下注入方式持續輸注相應的胰島素。

人工胰腺發展了預測低血糖提前報警的功能，并自動提前減少或暫停胰島素輸注的功能，另外為應對高血糖，又增加了當血糖水平高于一個閾值時，允許額外輸注胰島素的功能。

人工胰腺最大程度地模仿了健康胰腺的內分泌功能，自動連續地控制血糖水平在安全范圍內。相較于傳統的每日多次注射方式或其他胰島素治療方式，人工胰腺的優勢主要包括：1.更有利于血糖控制。目前的臨床試驗表明，人工胰腺可增大全天血糖濃度處于安全范圍的時間比例和減少血糖波動，從而降低糖化血紅蛋白，抑制長期并發癥。2.提高患者生活質量。人工胰腺本身是一種便攜式醫療設備，可減小多次皮下注射胰島素帶來的痛苦和不便，增加患者進食、運動的自由度等。

但人工胰腺也存在著一些劣勢，比如價格昂貴，設備使用壽命短，普及程度不高。

圖2 人工胰腺系統結構框圖

另外，皮下式葡萄糖傳感器和胰島素泵的探頭埋置部位較易發生感染，注射部位周圍皮膚可能發生紅腫、硬結等過敏現象。

控制算法是人工胰腺的大腦

胰島素泵治療是模擬胰島素的生理性分泌，有兩種輸注（分泌）方式，一種是以確定的速率持續輸注胰島素，模擬人體生理狀態下不依賴于進餐的持續微量分泌，即基礎胰島素分泌;二是根據食物種類和能量來確定餐前胰島素劑量，一次性大劑量注射，模擬由進餐后高血糖刺激引起的大量胰島素分泌。

胰島素泵治療方式可看作是人工胰腺的雛形，隨著功能的不斷完善，人工胰腺逐漸走入人們的視野中。目前胰島素泵添加了低血糖暫停也稱作閾值暫停的功能。因其具有閾值暫停功能，所以被稱為“第一代人工胰腺系統”?！吨袊葝u素泵治療指南（2014版）》中提到，閾值暫停是指如果使用胰島素泵的患者血糖水平落到一個低血糖閾值（這個值可由醫生提前設置），該裝置就會進行報警，若患者沒有及時清除報警并采取措施，泵會自動暫停胰島素輸注，2小時后再自動啟動，恢復基礎胰島素的輸注，以避免低血糖的發生。

為了更及時有效地防止低血糖事件的發生，人工胰腺發展了預測低血糖提前報警的功能，并自動提前減少或暫停胰島素輸注的功能。另外，為應對高血糖，又增加了當血糖水平高于一個高血糖閾值時，允許額外輸注胰島素的功能。隨著控制算法研究的推進，現有的人工胰腺已實現了混合閉環自動控制功能?！盎旌祥]環”是指患者需要在就餐前確定所需胰島素量并手動指示胰島素泵輸注，其他時間控制器中的控制算法能根據血糖水平自動指示胰島素泵進行輸注，保證患者血糖盡可能地落在安全范圍內。

人工胰腺的發展目標是打造全自動人工胰腺，無需患者參與，提供類似人體健康胰腺的調節功能。

控制算法是什么概念呢？控制算法是人工胰腺中的關鍵技術，就如同人類的大腦，扮演著指揮中心的角色，對血糖控制水平起著決定性的作用?，F有走入臨床試驗的控制算法主要包括模型預測控制（MPC）和比例積分微分控制（PID）。例如，哈佛大學人工胰腺研究團隊開發了一套MPC控制算法，可方便集成于控制器中，并支持與多類葡萄糖傳感器和胰島素泵進行無線連接，該人工胰腺已經被應用在30多個成年人持續8小時～24小時不等的臨床試驗上。劍橋大學團隊利用Guardian Real Time或者FreeStyle Navigator血糖監測和Deltec Cozmo胰島素泵，以及自適應MPC算法構建了一套人工胰腺混合閉環控制系統，在17個青少年上進行了33個晚上的臨床試驗，驗證了人工胰腺的有效性。美國美敦力公司在2017年推出了Medtronic MiniMedTM 670G系統。該系統搭配MiniMedTM 670G胰島素泵和Guardian 3葡萄糖傳感器，控制算法直接集成于胰島素泵中。該算法采用PID，可基于傳感器提供的血糖信息每5分鐘調整一次基礎胰島素輸注。該系統在商業化前進行了大規模臨床試驗，包括開展的124位患者為期3個月的臨床試驗。

國產人工胰腺的研發進程

浙江大學趙春暉教授團隊針對人工胰腺系統的血糖預測問題開展了廣泛研究，研究結果通過美國食品藥品監督管理局（FDA）認證的UVA/Padova T1DM仿真平臺和部分人體血糖數據進行了驗證。北京化工大學王友清教授團隊與中日友好醫院楊文英教授團隊合作，驗證了其提出的迭代學習預測控制算法，完成了閉環血糖控制臨床試驗。北京理工大學自動化學院復雜系統智能控制與決策國家重點實驗室，與哈佛大學Francis Doyle教授合作，提出了基于血糖濃度和變化趨勢的人體血糖自適應MPC調控機制，研究了基于貝葉斯機器學習理論的人工胰腺血糖調控機制關鍵參數長期自適應優化方法，同時與北京大學人民醫院紀立農教授合作探究了基于自抗擾控制理論的人工胰腺血糖調控機制。

在胰島素泵研究方面，微泰醫療器械（杭州）公司近期推出了一款equilTM Patch貼片式胰島素泵。該泵使用時直接貼敷于人體腹部之上，這相較于傳統的胰島素泵沒有了繁瑣的輸液管。該公司還推出了一款AIDEXTM CGM system產品，患者無需掃描即可知道血糖的實時水平。我國的硬件設備水平基本上達到了國際先進水平。

控制算法研究方面我國相較于國外還比較落后，需要不斷汲取國外的先進經驗。目前我國人工胰腺系統發展較少，臨床試驗較少，離產品化還有很長的一段路要走。

在2016年3月，我國公布《科技部關于發布國家重點研發計劃精準醫學研究等重點專項2016年度項目申報指南的通知》，拉開了精準醫療重大專項科研行動的序幕。計劃將針對包括糖尿病在內的多種疾病分別制定8種～10種精準治療方案。

人工胰腺產品化面臨的挑戰

人工胰腺的發展目標是打造全自動人工胰腺，無需患者參與，提供類似人體健康胰腺的調節功能。目前，實現這一目標主要存在著三大挑戰。第一，體外注射的胰島素起效時間緩慢，不足以及時地應對血糖的大幅度變化。這也是為什么患者需要在進餐前提前注射一定劑量的胰島素，來應對餐后血糖的急劇上升。第二，健康個體血糖調節是需要多種激素參與的，單純依靠胰島素不能完全有效地維持患者血糖在健康水平。第三，需要更加智能的控制算法。這些算法能夠適應每位患者的需求和生理節律的變化。例如人體在生病時對胰島素的需求量要高于健康狀況，在恢復健康時，算法若還是按生病時那樣指導胰島素輸注，必定會造成低血糖危險。

各國研究人員正不斷地去攻克這些挑戰。針對挑戰一，有法國Adocia公司通過給胰島素分子加“防護罩”，使得起效時間加快了30%，并將進入3期臨床試驗。針對挑戰二，有研究員提議增加胰淀素注射，一種在健康個體中可減緩攝食吸收速率的激素，能讓胰島素更好地起作用。

當然，也有研究人員研究人工胰腺中胰高血糖素與胰島素的協同調節。針對挑戰三，由于控制算法研究相對獨立于硬件和藥物的發展，各大學研究團隊也正致力于更智能的算法研究。

我們相信在醫療團隊和工程人員的共同努力下，下一個10年～20年，全自動人工胰腺將逐漸步入糖尿病患者的治療中。屆時患者可在可穿戴式人工胰腺系統的輔助下正常生活和用餐，實現血糖代謝的自主閉環控制，并通過智能終端監控自身血糖水平和藥物閉環輸注情況。