輸尿管結石進展為尿膿毒血癥預測模型的優化與可視化呈現

胡明 石明 徐勛 張湛英 關禮賢 馮權堯

南方醫科大學附屬南海醫院泌尿外科（廣東佛山528200）

之前的研究中我科初步建立輸尿管結石進展為尿膿毒血癥的預測模型，總結出性別、腎積液平均CT 值、尿WBC 計數、尿亞硝酸鹽、尿細菌培養陽性及功能性孤立腎是輸尿管結石進展為尿膿毒血癥的6 個獨立危險因素［1］。其中預測模型最大的缺陷在于尿液細菌培養因素，因其在臨床工作中存在一定的滯后效應，且理論上與尿WBC 計數和尿亞硝酸鹽理論上存在共線性及相互作用，不適合納入預測模型。因此本研究對輸尿管結石進展為尿膿毒血癥的相關危險因素進行進一步篩選和優化，并利用列線圖方法對新建立的預測模型進行可視化呈現。

1 資料與方法

1.1 研究對象 再次對2013年1月至2015年12月在我院收治的部分輸尿管結石患者747 例的臨床資料進行回顧性分析。選取輸尿管結石進展為尿膿毒血癥患者62 例納入病例組，抽取同期住院的未進展為尿膿毒血癥的輸尿管結石患者685 例納入對照組。

1.2 入院及排除選準

1.2.1 入選標準 （1）序貫（膿毒血癥相關）器官衰竭評分系統（SOFA）評分快速增加，累計≥2 分；（2）B 超、靜脈尿路造影（IVU）或非增強CT 掃描（NCCT）等影像學檢查診斷為輸尿管結石；（3）檢查和治療前征得患者同意并簽署同意書；（4）回顧性研究通過我院倫理委員會審核通過。

1.2.2 排除標準 （1）實驗室或影像學資料缺失；（2）妊娠患者；（3）輸尿管結石未導致明顯尿路梗阻，無腎積水者；（4）患者存在嚴重的肝腎疾病、心血管疾病、血液病或惡性腫瘤等；（5）免疫缺陷或HIV 陽性。

1.3 分組評估指標 考慮為回顧性研究，且后續將對預測模型進行自抽樣檢查，本研究平均自變量所需事件數（EPV）≥5。結合既往國外文獻，剔除既往預測模型中影響早期診斷的相關危險因素尿液細菌培養，最后篩選出以下12 個因素：患者一般情況（年齡、性別、糖尿病、高血壓、既往結石手術史），輸尿管結石特征（結石最大縱徑、結石最大橫徑、結石平均CT 值）、患腎特征（腎積液平均CT 值、功能性孤立腎）以及尿液檢查（尿白細胞計數、尿亞硝酸鹽）。

結石最大縱徑和最大橫徑數據通過B 超和∕或KUB 和∕或NCCT 測定，結石平均CT 值和腎積液平均CT 值則由醫院PACS 圖像軟件顯示并檢測得到，對于不規則形結石及積水取其中最大環形范圍內HU 值作為平均CT 值。

1.4 統計學方法 統計學分析采用SPSS 20.0 軟件和R 3.4.0 軟件完成。計量資料以均數±標準差表示，計數資料以例數（百分比）表示。對納入的危險因素分析采用單因素和多因素Logistic 回歸分析。單因素分析有統計學意義的變量納入多因素Logistic 回歸分析，并根據最終變量的回歸系數建立輸尿管結石進展為尿膿毒血癥的個體化列線圖預測模型。預測模型的驗證采用區分度和校準度兩項指標。利用C-index 參數評價預測模型的區分度。通過擬合優度檢驗（Hosmer-Lemeshow goodness of fit test）進行判斷預測模型的校準度，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料 病例組62 例患者年齡18～78 歲，平均（61.47±13.53）歲，男15 例，女47例，合并糖尿病11 例（17.7%），合并高血壓24 例（38.7%），既往結石手術史25 例（40.3%），結石最大縱徑為（11.09±5.73）mm，最大橫徑為（6.77 ±3.30）mm，結石平均CT 值為（595.84±327.58）Hu，腎積液平均CT 值為（8.48±6.36）Hu，尿常規白細胞陽性60 例，尿亞硝酸鹽陽性19 例，功能性孤立腎14 例。

而對照組685 例患者年齡17～81 歲，平均（52.28±13.51）歲，男407 例，女278 例，合并糖尿病60 例（8.6%），合并高血壓156 例（22.8%），既往結石手術史149 例（21.8%），結石最大縱徑為（14.03±5.48）mm，最大橫徑為（8.21±3.47）mm，結石平均CT 值為（465.03±298.69）Hu，腎積液平均CT 值為（4.49±4.71）Hu，尿常規白細胞陽性303 例（44.2%），尿亞硝酸鹽陽性27 例（3.9%），功能性孤立腎42 例（6.1%）。

2.2 單因素和多因素回歸分析 單因素分析結果顯示全部危險因素變量均有統計學意義，將單因素分析顯示有統計學意義的危險因素變量進行非條件多因素Logistic 回歸分析，結果顯示，患者性別、腎積液平均CT 值、尿WBC 計數、尿亞硝酸鹽及功能性孤立腎5 個因素是輸尿管結石進展為尿膿毒血癥的獨立危險因素（表1）（P＜0.05）。以上5 個危險因素共線性診斷的方差膨脹因子（VIF）分別為1.049，1.012，1.027，1.203 和1.128，提示5 個危險因素不存在多重共線性。

2.3 列線圖的繪制 基于Logistic 多因素回歸分析結果，將5 個獨立危險因素納入預測模型，采用R 統計學軟件建立并輸出輸尿管結石進展為尿膿毒血癥的個體化列線圖預測模型（圖1），從而達到可視化呈現效果。列線圖使用方法：根據列線圖，可得到各項預測指標所對應的積分，各項積分的總和記為總分，總分所對應的預測風險值即為輸尿管結石進展為尿膿毒血癥的風險概率。

表1 輸尿管結石進展為尿膿毒血癥的單因素和多因素回歸分析結果Tab.1 Results of Univariate and multivariate Logistic regression analysis for the risk of ureteral calculi developed into urosepsis

圖1 輸尿管結石進展為尿膿毒血癥的個體化列線圖預測模型Fig.1 Nomogram to predict the probability of urosepsis in the patient with ureteral calculi

2.4 預測模型的驗證 利用C-index 參數評價預測模型的區分度，通過擬合優度檢驗（H-L）進行判斷預測模型的校準度。通過編程和計算，此預測模型的初始C-index 為0.913，經過500 次的模型內部自抽樣驗證，C-index 校準為0.907，僅降低0.005，提示新的預測模型擁有很好的區分度。Hosmer and Lemeshow 檢驗提示χ2=7.887，P=0.343，提示新的預測模型擬合度可，具有良好的校準度。區分度和校準度驗證顯示預測模型的預測能力較強。

3 討論

尿膿毒血癥是由于尿路感染引起的膿毒血癥，約占全部膿毒血癥的25%［2］。近年來，尿膿毒血癥的病死率逐年下降，但不容樂觀的是尿膿毒血癥在全世界的發病率呈現逐年上升趨勢。國內外多項研究多聚焦于內鏡碎石術后尿膿毒血癥的發生，并分析其危險因素［3-5］，而本地區入院后尚未施行手術乃至入院前就已出現尿膿毒血癥的患者逐年增加，所以，應早干預、早治療，減少器官功能損害，改善患者預后。

我科在既往研究中已初步建立輸尿管結石進展為尿膿毒血癥的預測模型，在6 個獨立危險因素中，尿液細菌培養陽性存在爭議性。盡管在國內外文獻報道中，尿液細菌培養陽性多次被認為是尿膿毒血癥的危險因素，但是我們建立預測模型的初衷在于早期篩選和識別高危患者。而在臨床工作中尿液細菌培養通常2～3 d 才有結果，具有一定滯后性，而尿膿毒血癥進展迅速，極為兇險。在尿膿毒血癥發生的早期階段，尿培養結果往往無法有效獲取，因此我們決定剔除尿液細菌培養危險因素，并對既往預測模型的危險因素進行重新篩選。優化后的預測模型的5 個危險因素在輸尿管結石患者就診2 h 內即可獲得結果，從而計算出尿膿毒血癥發生概率，真正做到早期識別。而且優化后的預測模型適用于幾乎所有的輸尿管結石患者，門診及住院均可進行計算進展為尿膿毒血癥發生風險，而非僅僅需要施行手術干預的輸尿管結石患者，較其他內鏡操作后尿膿毒血癥預測模型的應用更為廣泛。在5 個獨立危險因素中，腎積液平均CT 值及功能性孤立腎在既往文獻中討論較少。我科亦對梗阻性腎積液患者雙腎CT 平掃資料分析發現，當腎積液CT 值大于10.5 Hu 時，腎積液為膿性機率逐漸增高。其原因主要考慮膿液中含有大量細菌微生物，死亡的白細胞和淋巴細胞碎片，使其較正常尿液粘稠，且密度較正常尿液增高，因此腎積膿平均CT值也隨之增高［6］。而腎積膿通常提示尿路存在長期慢性的感染且未得到及時醫治，且長時間梗阻進一步加重感染，一旦出現誘發因素，如內鏡手術、抵抗力下降等，尿膿毒血癥極易出現［7］。

功能性孤立腎患者多伴有不同程度的腎功能不全，但尚未達到血液透析指征。一旦輸尿管結石形成梗阻，腎功能會短時間迅速變差，出現急性腎衰竭，如合并感染，病情更加兇險［8］。本研究功能性孤立腎患者發生輸尿管結石，出現尿膿毒血癥風險約為正常人的3 倍，所以功能性孤立腎患者一旦出現腎絞痛或發熱，應盡早評估腎功能及尿膿毒血癥風險，盡早干預，避免疾病迅速進展惡化［9］。

列線圖，又稱諾莫圖（Nomogram），是建立在多因素回歸分析的基礎上，將多個危險因素進行整合，利用多條有刻度的線段，根據預先計算好的比例繪制出來，用以表達預測模型中各個危險因素之間的相互關系［10］。列線圖的基本原理是通過構建出來的多因素回歸模型（如Cox回歸、Logistic回歸等），根據預測模型中各個獨立危險因素對狀態變量的貢獻大小（根據回歸系數的大小計算得到），給每個獨立危險因素的各個取值段進行計算分數，再將各個評分相加得到總評分，最后通過總評分與結局變量發生概率之間的函數轉換關系，從而計算出該個體結局事件的預測值。列線圖將之前復雜且難以理解并計算的回歸方程，巧妙轉化成形象且可視化的線條圖形，使復雜計算無需借助計算機即可完成，更易操作，方便臨床醫生對患者進行評估，在泌尿外科應用廣泛［11］。根據回歸模型計算公式，輸尿管結石進展為尿膿毒血癥概率=e（-5.800+1.513×性別+1.155×腎積液平均CT 值+1.078×尿白細胞計數+1.551×尿亞硝酸鹽+1.105×功能性孤立腎）∕［1+e（-5.800+1.513×性別+1.155×腎積液平均CT值+1.078×尿白細胞計數+1.551×尿亞硝酸鹽+1.105×功能性孤立腎）］。上述公式計算極其繁瑣，不易在臨床推廣。為了使預測概率的計算更加簡便快捷，我科采用列線圖對預測模型進行可視化呈現。

例如，一名輸尿管結石患者，為老年女性（47分），結石梗阻側腎積液平均CT值為18 Hu（71分），尿WBC計數+++（100分），尿亞硝酸鹽陰性（0分），CT提示一側腎萎縮（34分），則其各項預測指標對應的積分分別為47+71+100+0+34=252，對應的風險預測值即為0.92，即該輸尿管結石患者有92%的可能性發生尿膿毒血癥。因此輸尿管結石的臨床治療決策時應更加積極主動，手術前應重點考慮尿膿毒血癥發生的高風險，手術目的以解除上尿路梗阻為主，嚴格控制灌注壓力，切勿長時間碎石，而導致腎內壓力增加，誘發尿膿毒血癥等嚴重并發癥。即使此類患者接受藥物排石治療，也應密切隨訪并及時再評估疾病進展。

綜上，本研究對既往建立的輸尿管結石進展為尿膿毒血癥的預測模型相關危險因素進一步篩選和優化，并利用列線圖方法對預測模型進行可視化呈現。經過優化的個體化列線圖預測模型適用范圍更加廣泛，更加精準快捷的預測輸尿管結石患者進展為尿膿毒血癥的風險概率，有助于進一步提高此類患者的早期識別和篩選能力。