心力衰竭患者血清NT-proBNP和sST2水平變化及臨床意義

杜 坤，張夢情，鄧 琳，張廣慧

(上海交通大學醫學院附屬新華醫院檢驗科，上海 200092)

心力衰竭(簡稱“心衰”)是各種心臟結構或功能性疾病導致心室充盈、射血功能受損，心輸出量不能滿足機體代謝需要的臨床綜合征，是多種心血管疾病發展的終末階段，患者預后較差。全世界有超過2 000萬心衰患者，在成年人中心衰患病率為2%[1-2]。在>70歲的老年人群中心衰患病率為10%，是導致老年人群住院及死亡的首要因素之一[3-4]。目前，B型腦鈉肽(BNP)、N末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)是臨床最常用的診斷心衰的生物學標志物，可對心衰進行鑒別診斷、風險評估、疾病分級及預后判斷。然而由于心衰的發生、發展是多種機制共同作用的結果，單一使用腦鈉肽對心衰進行診斷和評估僅能反映心衰發生機制的一個方面，且檢測結果受年齡、性別及腎臟功能等多種因素的影響[5]。因此，亟需尋找其他的生物標志物作為腦鈉肽的補充，對心衰患者做出更準確和完善的評估。隨著相關研究的深入，近年來，針對輔助診斷心衰的新型生物學標志物不斷涌現，目前，白細胞介素(IL)-1受體家族成員之一的可溶性ST2(sST2)作為新生的生物標志物的代表，與心肌細胞肥厚及心肌重塑有關，在心衰的診斷和評估中具有很高的應用價值，已成為近年來國內外研究的熱點[6-8]。本研究分析了不同心功能分級患者血清NT-proBNP和sST2水平，分析血清NT-proBNP與sST2的相關性，旨在探討2種標志物對于心衰患者心功能分級評估的應用價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年8月至2018年1月本院收治的慢性心衰住院患者202例，其中男111例，女91例；年齡36～91歲，平均(72.3±14.1)歲。按紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級，并根據患者臨床表現及體征,結合超聲心動圖等檢查,心功能級別：Ⅱ級60例，Ⅲ級101例，Ⅳ級41例。按NYHA心功能分級將202患者分為低危組61例(Ⅰ、Ⅱ級)和高危組141例(Ⅲ、Ⅳ級)。心衰的診斷參考2016年歐洲心臟病學會(ESC)心衰診治指南。排除惡性腫瘤、嚴重感染、嚴重瓣膜疾病、懷孕、自身免疫病、嚴重糖尿病、嚴重腎病、急性心肌梗死、腦中風患者等。

1.2標本采集 采集患者入院后第2天清晨空腹靜脈全血3～5 mL(無抗凝劑)，4 ℃、4 000 r/min離心10 min分離血清，分離得到的血清置-80 ℃冰箱保存待測NT-proBNP和sST2。所有操作均嚴格按無菌操作進行。

1.3儀器與試劑 Critical Diagnostics公司提供的PresageTMELISA Kit、羅氏cobas e411電化學發光法儀、日立7600全自動生化分析儀、Philips Ultrasound Diagnostic System iE33儀等。

1.4NT-proBNP和sST2檢測 sST2采用Critical Diagnostics公司提供的PresageTMELISA Kit進行檢測，NT-proBNP使用羅氏cobas e411電化學發光法儀進行檢測。兩項生物標志物的質控品均采用原裝試劑質控品，其他常規生化指標采用日立7600全自動生化分析儀進行檢測。批間及批內變異系數<10%。腎小球濾過率估計值(eGFR)應用MDRD方程計算得出。所有操作均嚴格按試劑盒和儀器說明書進行。

1.5超聲心動圖檢查 兩組患者的超聲心動圖檢查均于入院后48 h內進行，由超聲科2名以上經驗豐富的醫生進行操作，超聲心動圖使用Philips Ultrasound Diagnostic System iE33儀器進行檢查，記錄的參數包括主動脈內徑(AO)、左室舒張末期內徑(LVEDD)、左室收縮末期內徑(LVESD)，室間隔厚度(IVS)、左室射血分數(LVEF)等，記錄的數值取連續測量3次后得到的平均值。

2 結 果

2.1兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、性別構成和伴隨疾病比較，差異均無統計學意義(P>0.05),而吸煙史、LVEF、NT-proBNP、sST2、超敏C 反應蛋白(hs-CRP)、eGFR差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

續表1 兩組患者一般資料比較

2.2血清NT-proBNP、sST2與相關指標的相關性 血清NT-proBNP與sST2水平呈正相關(r=0.247，P=0.013)，sST2與NYHA分級呈正相關(r=0.412，P=0.001)，與LVEF呈負相關(r=-0.167，P=0.049)。NT-proBNP與NYHA分級呈正相關(r=0.536，P=0.001)，與LVEF、eGFR呈負相關(r分別為-0.317、-0.385，P=0.001)。見表2。

表2 血清NT-proBNP、sST2與相關指標的相關性

注：-表示無數據

2.3NT-proBNP、sST2檢測評估心衰患者心功能分級的價值比較 NT-proBNP和sST2檢測評估心衰患者心功能分級的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.824和0.701。與NT-proBNP比較，sST2檢測在評估慢性心衰患者心功能分級方面無明顯優勢；二者聯合檢測評估心衰患者心功能分級的AUC達0.872，靈敏度和特異度分別達76.1%和93.3%。見表3、圖1。

表3 NT-proBNP、sST2檢測評估心衰患者心功能分級的價值比較

注：-表示此項無數據

圖2 NT-proBNP、sST2評估心衰患者心功能分級的ROC曲線

3 討 論

心衰是多種心血管疾病，如擴張性心肌病、缺血性心臟病、冠心病等疾病晚期的共同結局，發生機制主要是由于機械損傷、神經內分泌調節紊亂、免疫機制受損等因素共同作用導致心室發生重塑，表現為心肌細胞肥大、壞死及心肌細胞纖維化，從而導致一系列心臟功能的衰退[9-10]。

近年來，有研究表明，IL-1受體家族成員之一的可溶性sST2可與配體IL-33結合而發揮生物學作用。IL-33/ST2L信號通路在自身免疫性疾病、變態反應性疾病及慢性炎性反應等疾病中均發揮了重要作用[11-12]；有研究還發現，該信號通路具有對抗心肌細胞肥大、心肌纖維化，對抗心肌重塑的作用[13-15]。當心肌細胞收到牽張刺激時心肌細胞sST2表達量增加，sST2作為競爭受體與ST2L競爭結合IL-33從而阻斷其對心臟的保護作用。以上機制說明，sST2水平增高可能與潛在的心血管病事件有關[16-17],因此，研究和檢測血清sST2水平對心衰的診斷、評估及預后判斷具有一定的指導意義。2013年美國心臟病學會/美國心臟協會心衰指南和2014年中國心衰診斷和治療指南將sST2引入生物標志物的推薦之中。2個指南均推薦反映心肌纖維化的生物標志物——sST2可用于危險分層的判斷，并均推薦聯合應用多種生物標志物指導心衰的診斷和治療[18-19]。

本研究根據NYHA分級將住院患者分為兩組，高危組與低危組比較，血清NT-proBNP、sST2水平均明顯升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。通過Spearman相關性分析顯示，血清NT-proBNP、sST2水平與LVEF、NYHA均呈正相關，提示心衰的嚴重程度隨血清中2種生物標志物水平的升高而增大。本研究結果顯示，NT-proBNP與eGFR呈負相關，而腎功能不全是心衰患者常見并發癥，單獨使用NT-proBNP不利于對心衰合并腎功能不全患者進行準確的危險分層以評估和判斷預后。sST2與eGFR無關，與國外相關研究結果相符[20-22]，說明對心衰合并腎功能不全患者應用sST2價值優于NT-proBNP，是對NT-proBNP的有力補充。

目前，大部分研究集中于NT-proBNP、sST2對心衰的診斷和預后評估[23-25]，然而聯合應用2種標志物對已知心衰患者的心功能分級評估價值研究較少，本研究結果顯示，NT-proBNP和sST2檢測評估心衰患者心功能分級的AUC分別為0.824和0.701。與NT-proBNP比較，sST2檢測在評估慢性心衰患者心功能分級方面無明顯優勢；二者聯合檢測評估心衰患者心功能分級的AUC達0.872，靈敏度和特異度分別達76.1%和93.3%。與目前相關研究結論相符合[26-27]，提示對已知心衰患者的心功能進行分級，生物標志物的聯合應用可提供更加準確的信息。

由于心衰的發生、發展是多種機制共同作用的結果，而不同的生物學標志物有其獨特的生物學特性和作用機制，如能多指標聯合動態監測可將對心衰的鑒別診斷、心功能分級評估及預后判斷提供更加詳實而客觀的依據。

本研究還存在一些不足：(1)納入的樣本量較小，且為單中心研究，研究結果存在一定的片面性。(2)本研究為橫斷面研究，未能監測不同生物標志物的動態變化來分析指標變化對心衰患者治療和預后的影響。(3)納入研究的樣本為心衰患者，沒有加入排除心衰但存在其他心臟疾病的患者進行研究，分析其他心臟疾病對該生物標志物水平的影響。因此，需在今后的工作中更加繼續深入研究。

4 結 論

血清NT-proBNP、sST2水平與心衰患者心功能分級密切相關，與NT-proBNP比較，sST2受腎功能影響較小。聯合檢測NT-proBNP 和sST2有助于提高心衰患者心功能分級評估的準確性，是對NT-proBNP的良好補充。