遷移學(xué)習(xí)和空間協(xié)方差模型在研究腦萎縮和白質(zhì)高信號關(guān)系中的應(yīng)用

吳玉超，林 嵐，宋 爽，吳水才

（北京工業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與生物工程學(xué)院，北京 100124）

0 引言

白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity，WMH）指使用T2WI序列或液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）掃描大腦時，白質(zhì)（white matter，WM）區(qū)域中出現(xiàn)的斑點狀或不規(guī)則片狀的高強度信號。它與認知功能受損有關(guān)，與腦WM病變、腦WM疏松直接相關(guān)，是腦小血管病的一種表現(xiàn)形式。根據(jù)病因?qū)W及組織病理學(xué)的差異，WMH常被分為2種類型：一種為出現(xiàn)在皮質(zhì)下WM內(nèi)的深部WMH，一般影響皮質(zhì)下短纖維；另一種為出現(xiàn)于相鄰側(cè)腦室的腦室周邊WMH，一般與腦深部小血管毗鄰，影響皮質(zhì)間聯(lián)絡(luò)纖維。WMH的發(fā)病機制到目前為止仍不明確，其體積、部位與認知功能損害的關(guān)系也還存在爭議。與MRI相結(jié)合的尸檢研究結(jié)果顯示，WMH與局部血流量減少造成的WM纖維脫髓鞘和血管周圍的空間擴張有關(guān)[1]。WMH在中老年人神經(jīng)影像中出現(xiàn)的概率與大腦老化程度直接相關(guān)，64歲時其概率為11%～21%，而82歲時可高達94%[2-3]。同時，WMH不僅常出現(xiàn)在大腦正常老化過程中，還與一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神病高度相關(guān)，如躁郁癥和抑郁癥患者大腦影像中出現(xiàn)深部WMH的概率是正常人的2.5～3倍[4-5]。阿爾茨海默病所導(dǎo)致的大腦皮質(zhì)萎縮和神經(jīng)損害與WMH間存在顯著相關(guān)[6]。在心腦血管高危患者中，WMH的出現(xiàn)也極為廣泛[7]。盡管WMH的成因比較復(fù)雜，腦小血管病仍是一種重要的病源學(xué)解釋[8-9]，WMH常見于小血管病變所致的皮質(zhì)下缺血性腦血管病。對于腦小血管病，一種常見的危險因素是高血壓。而對于與年齡和血管危險因素相關(guān)的小血管病，控制血壓可預(yù)防腦梗死或腦出血的發(fā)生。通過前期對動物模型和人腦的研究，我們發(fā)現(xiàn)腦卒中前，高血壓會導(dǎo)致大腦的加速老化[10-11]和腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的改變[12]。對于WMH，高齡和高血壓都是其獨立危險因素。由于認知老化的過程可能是通過灰質(zhì)（gray matter，GM）萎縮來進行調(diào)制的[13]，了解 WMH與GM萎縮間的關(guān)系十分必要。當(dāng)前，對它們間關(guān)系的理解仍不夠明確。

為進一步探討患有高血壓的老年人和健康老年人大腦中存在的腦萎縮與WMH體積間的關(guān)系，明確WMH的危險因素和發(fā)病機制，我們在本研究中提出了一種基于遷移學(xué)習(xí)和空間協(xié)方差模型的方法對其進行分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象與數(shù)據(jù)獲取

41名健康中老年人（健康對照組）和41名確診患有高血壓的中老年患者（高血壓組）被用于本研究。受試者均為右利手，其具體特征見表1。所有受試者在實驗前均了解本試驗的目的，同意并簽署知情同意書。健康對照組與高血壓組間有著嚴格的年齡、性別及教育程度匹配。受試者納入規(guī)則主要根據(jù)下面的評判標準：臨床癡呆量表評分為0分；當(dāng)前無神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無家族精神疾病史；簡易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評分≥28分；漢密爾頓抑郁評定量表≤10分（無抑郁癥表現(xiàn)）。在MRI常規(guī)檢查中沒有發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)病變。

表1 實驗對象特征表

研究中所用MRI數(shù)據(jù)采集于美國亞利桑那大學(xué)附屬醫(yī)院。所有受試者均同時采集腦部T1WI和T2WI圖像。采用GE公司生產(chǎn)的3.0TSignaExciteMRI掃描儀進行圖像采集。首先，通過SPGR掃描序列獲得204層連續(xù)冠狀面T1WI。成像參數(shù)：重復(fù)時間（repetition time，TR）5.3 ms，回波時間（echo time，TE）2 ms，反轉(zhuǎn)時間（invert time，TI）500 ms，翻轉(zhuǎn)角 15°，層厚 1 mm，體素大小 1 mm×1 mm×1mm，矩陣 256×256，視野（field of view，F(xiàn)OV）256 mm×256 mm。其次，采用FLAIR序列獲得60層T2WI。圖像采集參數(shù)：TR11002ms，TE122ms，矩陣 256×256，F(xiàn)OV256mm×256 mm，層厚2.6 mm。采集的原始圖像為DICOM格式，利用MRICro軟件將T1WI和T2WI轉(zhuǎn)換為NifTi格式。最后，T2WI被剛體配準到T1WI的空間。

1.2 基于種子點的WMH體積測量

WMH一般是位于大腦深部和腦室旁WM區(qū)域的斑點狀或不規(guī)則片狀的邊緣模糊的高信號病變，常對稱分布，它的體積大小一般被認為可以用來表征病變負荷的嚴重程度。因此，本研究首先采用英國倫敦大學(xué)的Friston教授等開發(fā)的SPM8軟件包，根據(jù)腦組織的先驗概率和圖像灰度信息，將T1WI中的大腦組織分割成GM、WM和腦脊液3個部分。然后將T1WI中獲取的WM分區(qū)映射到T2WI中，得到T2WI中的WM分區(qū)。基于人工劃分的WMH，通過機器學(xué)習(xí)的方法從圖像灰度直方圖中得到分割閾值。從WM分區(qū)中獲取種子點，采用模糊連接算法進行模糊聚類，并迭代更新種子，直到算法最終收斂。隨后，基于形態(tài)學(xué)變換的方法進一步細化對WMH的分割并計算出WMH的體積。由于大腦體積存在一定差異且分割出的WMH體積不滿足正態(tài)分布，本研究將WMH體積轉(zhuǎn)換為全腦體積的百分數(shù)，并對其進行自然對數(shù)轉(zhuǎn)換。

1.3 灰質(zhì)密度圖（gray matter density map，GMDM）提取

GMDM可以定量分析灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的微小變化，發(fā)現(xiàn)隱匿性灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的損傷，為大腦GM分析提供了全面、客觀的分析結(jié)果。首先，手動校正所有圖像的參考點到鄰近的位置?；赟PM8軟件包獲取T1WI的GM分區(qū)。通過DARTEL工具箱[14]，利用李代數(shù)和流場論對圖像進行非線性配準，采用對流場取冪的方法獲得微分同胚的變形場，生成最優(yōu)模板。在配準的過程中，將每個體素點的體積變化信息存儲在雅可比行列式中。空間標準化被用來消除大腦的形狀和大小的差異，將GMDM都標準到MNI（Montreal Neurological Institute）腦模板空間。其次，對GMDM進行調(diào)制。將圖中各體素灰度值乘以該點的雅可比行列式，如果該點的值大于1，表示原圖對應(yīng)點是放大的；如果該點的值小于1，表示原圖對應(yīng)點是縮小的。最后，應(yīng)用半高寬8 mm的高斯平滑核對圖像進行平滑，取得圖像的體素大小為1.5 mm×1.5 mm×1.5 mm。這樣，可以根據(jù)某體素單位體積內(nèi)的密度變化來顯示腦組織的形態(tài)學(xué)改變，從而能夠檢測出大腦局部的形態(tài)特征和腦組織成分的差異。

圖1 AlexNet網(wǎng)絡(luò)基本架構(gòu)[16]

1.4 基于AlexNet遷移學(xué)習(xí)的特征提取

GMDM中包含著大量的腦形態(tài)信息，通過卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）模型進行自動特征提取可以進一步加深對GM萎縮和WM病變關(guān)系的理解。整個特征提取基于MATLAB 2017a環(huán)境的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)工具箱中的深度學(xué)習(xí)工具。CNN模型[15]是以圖像作為網(wǎng)絡(luò)輸入，通過濾波器組可在各個卷積層自動提取輸入圖像的顯著特征。從低層到高層，卷積層所能表征的特征越來越抽象，越來越能表現(xiàn)圖像具體主題。近年來，隨著CNN模型在圖像識別、目標檢測等領(lǐng)域取得了很大的成功，并產(chǎn)生了多種經(jīng)典的CNN網(wǎng)絡(luò)模型。這些經(jīng)典模型由上百萬張圖片訓(xùn)練而成，網(wǎng)絡(luò)中部的卷積層可以較好表征圖像通用特征。因此，本研究認為將GMDM通過經(jīng)典網(wǎng)絡(luò)進行遷移學(xué)習(xí)處理，就可以從網(wǎng)絡(luò)的中間層獲取敏感度更高的大腦形態(tài)學(xué)特征。研究中采用的經(jīng)典網(wǎng)絡(luò)是2012年圖像識別大賽中奪魁的AlexNet[16]。它是一個具有5個卷積層、3個最大池化層和3個全連接層的深層網(wǎng)絡(luò)。整個網(wǎng)絡(luò)由65萬個神經(jīng)元構(gòu)成，約有6千萬個參數(shù)，具體網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)如圖1所示。圖中，conv3對應(yīng)的特征圖是采用384個3×3的卷積核和池化過程對conv2的輸出獲得的，神經(jīng)元的數(shù)目為 64 896（13×13×384）；conv4 是對 conv3 進行一次線性修正后，直接采用384個3×3的卷積核卷積得到的，神經(jīng)元的數(shù)目為 64 896（13×13×384）；conv5是對conv4進行一次線性修正后，再通過256個3×3的卷積核卷積生成的，神經(jīng)元的數(shù)目為43 264（13×13×256）。MRI是三維的醫(yī)學(xué)圖像，并不能直接用AlexNet進行處理，因此從GMDM中選擇了可以包含全腦體積的68層橫斷面圖片，采用AlexNet對每一層的圖片進行處理，獲取該層形態(tài)特征。之后將68層的特征圖拼接成一個四維的特征向量。對應(yīng)于conv3、conv4和conv5，特征向量的維度分別為13×13×384×68、13×13×384×68 和 13×13×256×68。

1.5 基于尺度子配置模型（scaled subprofile model，SSM）研究腦形態(tài)學(xué)特征與WMH體積間關(guān)系

多變量空間協(xié)方差分析方法被用來獲取與腦WM病變相關(guān)的GM形態(tài)學(xué)空間協(xié)方差模式。本研究采用的是SSM模型[17-18]。具體分析步驟如下：（1）對遷移學(xué)習(xí)提取的形態(tài)學(xué)特征進行預(yù)處理，即數(shù)據(jù)的自然對數(shù)變換與對象和特征體素均值的去除。（2）通過主成分分析產(chǎn)生了一系列的主成分。（3）運用Akaike信息判據(jù)法[19]找出最能與經(jīng)過自然對數(shù)變換的WMH體積相關(guān)的主成分，創(chuàng)建一個線性組合模式。這樣可以得到與腦WM病變相關(guān)的GM形態(tài)學(xué)空間協(xié)方差模式，并獲得每個對象的對該模式表達程度的主題評分。

2 結(jié)果

對于全數(shù)據(jù)集合，比較了4種不同類型輸入數(shù)據(jù)（平滑調(diào)制后的GMDM、conv3的特征圖、conv4的特征圖和conv5的特征圖）對模型擬合優(yōu)度的影響，它們的擬合優(yōu)度分別為0.32、0.39、0.37和0.38。與原始的GMDM相比，基于AlexNet遷移學(xué)習(xí)獲取的特征圖在構(gòu)建模型中均具有更好的模型擬合優(yōu)度。其中，基于conv3的特征圖構(gòu)建的模型是由第一、第三和第五這3個主成分線性組合而成，它的擬合優(yōu)度可以達到39%。這表明，WMH的體積差異有39%可以由conv3特征圖所構(gòu)建的與WMH體積相關(guān)的GM形態(tài)學(xué)空間協(xié)方差模式來解釋。

隨后，進一步進行了分組比較（如圖2所示）。相對于健康對照組，conv3特征圖所包含的與腦白質(zhì)病變相關(guān)的形態(tài)學(xué)空間協(xié)方差模式可以更好地預(yù)測高血壓組的WMH體積（R2=0.43）。

3 討論與總結(jié)

本研究主要取得了3個方面的結(jié)論：（1）確定了一個四維（13×13×384×68）的與 WMH 體積相關(guān)的形態(tài)學(xué)空間協(xié)方差模式。AlexNet網(wǎng)絡(luò)在設(shè)計中使用最大池化代替平均池化，避免了平均池化的模糊化效果，并且AlexNet中步長比池化核的尺寸小，池化層的輸出之間會有重疊和覆蓋，提升了特征的豐富性。AlexNet網(wǎng)絡(luò)非常適合于特征優(yōu)化，提取的特征相比原GMDM具有更好的特征表達，模型的擬合優(yōu)度有15%～20%的改善。（2）基于conv3構(gòu)建的模型擬合優(yōu)度為39%。這說明大腦的GM萎縮和WM病變的發(fā)展并不是相互獨立的，而是存在一定的關(guān)聯(lián)。GM萎縮可能與皮層下WM的微結(jié)構(gòu)改變有一定相關(guān)關(guān)系，它們可能對理解大腦老化及其進展有著重要價值。（3）發(fā)現(xiàn)對于高血壓患者這種關(guān)聯(lián)更為緊密。長期高血壓可導(dǎo)致顱內(nèi)血液循環(huán)障礙，同時引發(fā)GM萎縮和WM病變。

圖2 提取的形態(tài)學(xué)空間協(xié)方差模式對WMH體積的預(yù)測

當(dāng)然，本研究還存在一定的局限性。首先，Alex-Net輸入的是RGB圖像，而GMDM中每個體素對應(yīng)的灰度值是一個實數(shù)。因此，在數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換過程中會損失一定的形態(tài)學(xué)信息，一定程度上降低了模型敏感度，減弱了CNN特征提取的優(yōu)勢。在后期的研究中，需要考慮如何減少數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換帶來的信息損失。其次，盡管識別出了一個聯(lián)系腦形態(tài)學(xué)特征和WMH體積的空間協(xié)方差模式，但對該模式的可視化上還存在2個方面的問題：（1）CNN卷積過程中的池化處理會對圖像進行降維處理，最終獲得的特征模式是低分辨力（13×13）的圖像，難以從肉眼上直接分辨受影響的腦區(qū)。一種潛在的解決方案是借用全卷積網(wǎng)絡(luò)中的反卷積層思想，對空間協(xié)方差模式進行上采樣，可將其恢復(fù)到與輸入圖像相同大小的尺寸。（2）CNN在相當(dāng)意義上是由每一個卷積層包含的濾波器組組成。通過讓這些濾波器組對特定的模式有高的激活，以達到分類/檢測等目的。Conv3包含384個卷積核，SSM后得到的空間協(xié)方差模式也包含384個特征圖。這些特征圖對形態(tài)學(xué)特征模式的表達存在差異，如何對它們進一步理解來發(fā)現(xiàn)較為重要的一些特征圖并加以顯示是我們需要進一步考慮的問題。最后，本研究中只包含了高血壓組和健康對照組，并沒有根據(jù)高血壓控制狀態(tài)對高血壓組對象進行進一步區(qū)分。未來的研究中可以通過對高血壓組對象進一步細分，深入研究長期服用高血壓控制藥物對GM萎縮和WM疾病關(guān)系的影響。