嬰兒腦MRI圖譜的研究和應用進展

林 嵐，吳玉超，宋 爽，吳水才

（北京工業大學生命科學與生物工程學院，北京 100124）

0 引言

嬰兒出生后的第一年是其大腦結構、功能和連通性發展的關鍵時期。對于足月出生的嬰兒，其大腦的平均體積僅為成人大腦體積的三分之一[1]，但其以約1%/d的速度生長，3個月末時生長速度逐漸減緩至0.4%/d，至1歲時腦容量基本翻倍[2]。目前，雖然學者們對大腦早期發育的生物學機制還不十分明確，但髓鞘形成、樹突分枝、軸突伸長和增厚以及突觸和神經膠質細胞的增生一般被認為是大腦早期發育的主要驅動因素[3]。臨床研究結果表明，嬰兒期大腦發育的異常是多種腦部疾病的病因[4-5]。如嬰兒自閉癥與患者2歲前皮質表面積的過度增長有關[6]。如果在嬰兒期能根據腦圖像中的生物標志物識別大腦早期發育軌跡的異常，就可以有針對性地設計干預策略、改善預后甚至預防疾病發作。非侵入性的嬰兒腦MRI，如 T1WI、T2WI、擴散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）和靜息態功能MRI（resting-state functional MRI，rs-fMRI）等，能無創觀察嬰兒腦髓鞘化進程，發現腦溝回發育的細微變化并提供腦組織微結構、代謝和功能信息，為動態可靠地測量嬰兒大腦早期發育軌跡提供了有效的手段。由于嬰兒大腦是一個發展中的大腦，其形狀與大小的變化比整個生命周期中其他時刻都要大，往往需要專業醫生對圖像進行人工解讀。因此，自動、定量地分析嬰兒腦部圖像具有重要臨床意義。

神經影像學自動分析中的一個關鍵任務是將影像從個體空間變換到標準化的腦三維坐標框架，基于其中包含的解剖或功能領域的先驗知識，研究人員可以進行自動化的個體大腦分析以及群組統計分析。腦圖譜就提供了這樣一個規范化的分析空間，它由一系列的三維圖像組成，一般包含腦模板圖像以及反映腦解剖、病理學特征或腦功能信息的感興趣區。其中，Talairach-Tournoux腦圖譜[7]是最為廣泛使用的人腦三維圖譜，它根據一位無神經系統病變的56歲法國女性的大腦切片標本來實現腦區劃分。目前，大腦圖譜已成為現代神經影像學中研究腦結構和功能的重要工具，為神經影像的自動分析提供了基礎平臺。由于腦圖譜一般與MRI影像相結合，下文中所敘述的腦圖譜均為MRI腦圖譜。在過去的20 a間，研究者們雖然已在成人大腦圖譜的研究方面取得了大量研究成果[8-9]，但在嬰兒大腦圖譜的研究中仍面臨挑戰。嬰兒大腦并不是一個成人大腦的縮小版，與成人大腦相比，一些腦區結構之間沒有直接對應關系。同時，嬰兒腦MRI通常具有較差的組織對比度（特別是3～9個月齡的嬰兒）、較大的組織內灰度差異以及區域異質性等。嬰兒大腦T1WI與T2WI中灰質與白質的信號強度有4個不同的表現階段（如圖1所示）：（1）對于生理月齡≤3個月的足月嬰兒，T1WI中灰質比白質具有更高的信號強度，而T2WI中圖像的組織對比度更優；（2）對于3個月＜生理月齡＜5個月的足月嬰兒，由于髓鞘形成和成熟過程，白質信號強度增加，T1WI中灰質與白質信號強度差異在減小；（3）對于5個月≤生理月齡＜9個月的足月嬰兒，灰質和白質在T1WI和T2WI中信號差異較小；（4）對于生理月齡≥9個月的足月嬰兒，T1WI中灰質強度遠低于白質強度，且組織對比度接近于成人。由于嬰兒大腦圖像的組織特性隨時間而變化，基于嬰兒大腦的神經影像學分析必須結合受試者的實際年齡等因素進行綜合考慮。

圖1 嬰兒2周～1歲的T1WI和T2WI比較

1 嬰兒腦圖譜

嬰兒腦圖譜是探索嬰兒大腦結構、功能以及相關疾病的重要基礎，對腦科學基礎研究及臨床應用研究的發展具有重要意義[10-11]。由于嬰兒大腦是發展中的大腦，因此需要結合年齡來定義。年齡常用的表達方式一般有2種：一種是生理年齡，指嬰兒在進行影像掃描時的實際年齡；一種是矯正胎齡，指孕齡加上生理年齡。受孕時間的估計誤差以及是否早產等多種因素會在一定程度上影響對大腦發展軌跡的預估。嬰兒腦圖譜一般按年齡劃分為反映某個特定年齡大腦發展軌跡的三維腦圖譜以及在三維腦圖譜研究中加上時間因素來表征大腦動態變化的四維腦圖譜。嬰兒腦圖譜的構建仍在不斷發展之中，因此實際研究中公開共享的腦圖譜和源論文介紹的源圖譜間會存在一定差異，本文中對圖譜的描述遵循源圖譜。

1.1 三維嬰兒腦圖譜

如圖 2 所示[12]，JHU（Johns Hopkins University）新生兒腦圖譜由25個生理年齡在0～4 d的新生兒腦圖像構成，包含14個新生兒的T1WI、20個新生兒的T2WI與DWI，共3種影像模態。圖譜中既有群平均圖譜，也有個體對象圖譜。群平均圖譜被用于確定新生兒大腦的平均大小和形狀。由于平均過程中的平滑作用，該圖譜在清晰度上稍差，一般作為線性變換或低維非線性變換的模板。個體圖譜一般作為高維彈性非線性變換的模板，圖像特征比較清晰，模板尺度也調整到與群平均圖譜相匹配。根據成人JHUMNI（Montreal Neurological Institute）腦圖譜[13]，整個新生兒腦圖譜被劃分為122個感興趣區，包括52個皮層區域、38個白質結構、10個深層灰質核團、22個腦干和小腦結構。Akiyama等[14]構建了一個生理年齡6月齡的嬰兒腦圖譜，如圖3所示，它由60名生理年齡在177～230 d的正常發育的足月嬰兒的腦圖像構成。圖譜中包含1.5T MRI的T1WI組平均模板（27個嬰兒）、3T MRI的T1WI組平均模板（33個嬰兒）和混合組平均模板（全部嬰兒）。模板中的腦區劃分采用自動解剖標記[15]將嬰兒大腦分割成116個腦區。當前，三維圖譜研究主要根據研究者關注的具體年齡來構建，圖譜精度在方法學上更依賴于配準算法的精度，在應用上更多適用于與圖譜對應的某個特定的年齡段。

圖2 JHU新生兒腦模板與圖譜[12]

圖3 6月齡嬰兒腦模板與圖譜[14]

1.2 四維嬰兒腦圖譜

四維圖譜的構建方式一般分為橫向構建方式與縱向構建方式：（1）橫向構建方式是基于不同年齡的幼兒腦圖像來構建圖譜。Kuklisova-Murgasova 等[16]構建了一個四維的新生兒動態概率腦圖譜。該圖譜由153個29～44周矯正胎齡的新生兒T2WI組成。根據新生兒矯正胎齡中周齡不同，由16個三維圖譜共同組成一個四維動態腦圖譜。該圖譜包含群平均模板和對應的6種組織（皮質、白質、皮質下灰質、腦脊液、腦干和小腦）的概率密度圖，其中組織由基于核函數的回歸模型進行劃分。（2）縱向構建方式則是基于不同時間點重復采集圖像來構建圖譜。Zhang等[17]構建了縱向的四維時空腦圖譜（如圖4所示），該圖譜由35名健康嬰兒的腦圖像創建。對于這些嬰兒，在生理年齡0～12個月間，每隔3個月進行1次縱向隨訪MRI掃描，得到生理年齡為1、3、6、9和12個月的嬰兒腦MRI圖像。圖譜包含T1WI和T2WI的組平均模板以及灰質、白質和腦脊液空間的概率密度圖，如圖4所示。四維圖譜尤其是縱向四維圖譜可以為不同年齡段的嬰兒腦圖像分析提供基礎平臺。由于縱向四維圖譜具有更豐富的結構細節，縱向一致性好，其未來的一個發展方向是對大腦發育迅速的嬰兒從時間層次進行更細致的劃分。

圖4 四維時空腦圖譜[17]

2 基于圖譜的嬰兒腦圖像分割

完全依靠手工來分析海量神經影像數據煩瑣且耗時，易受用戶主觀因素以及用戶差異的影響。自動化腦組織分割是神經影像形態學研究和定量分析的第一步。該方法常采用基于腦圖譜的技術，圖像處理速度快且可重復性好。根據分割中所采用腦圖譜的模板不同，一些算法將大腦細分為灰質、白質等組織類，而另一些算法則將大腦分割成數十至上百個解剖區域。自動的腦組織分割算法被成功用于成人大腦組織的分割，取得了許多卓有成效的結果[18-19]。由于嬰兒大腦具有較低的組織對比度、較嚴重的部分容積效應、更高的圖像噪聲以及白質髓鞘的動態形成過程，對嬰兒大腦圖像進行分割是一項極具挑戰的任務，且大多數自動分割算法需要結合大腦圖譜中的先驗知識。因此，直接采用為成人大腦開發的腦組織自動分割工具來分割嬰兒大腦圖像往往誤差較大。

Gousias等[20]在對36名新生兒的腦MRI圖像自動分割的過程中，先將15名早產新生兒和5名足月新生兒的腦MRI圖像手動分割成50個腦區。隨后，通過2種方式構建腦圖譜：一種方式是將這20個新生兒中的每個對象都與其他新生兒通過線性與非線性圖像配準進行配對，共產生了380（20×19）個圖像對。在配準過程中，配準參數都針對新生兒圖像進行了相應優化。新生兒中的每個對象都會有19個個體化標注圖像與之相對應，投票決策算法被用于標注圖像融合。另外一種方式則是構造最大概率圖譜。結果顯示，2種圖譜構建方式的分割結果均較優。Shi等[21]采用源于同一受試嬰兒的縱向隨訪MRI圖像構建圖譜，通過偏差場校正和基于概率圖譜的組織分割2個迭代步驟對新生兒大腦進行組織分割。Wang等[22]也采用基于受試嬰兒的縱向隨訪MRI圖像構建圖譜，并采用縱向引導水平集的方法對新生兒大腦圖像進行分割。

綜上，腦圖譜的圖像配準與分割算法共同決定了分割結果的好壞。成人大腦的腦圖像自動分割算法基本上已比較成熟，因此，研究者不需要為嬰兒腦圖像分割重新開發新的算法，經典的分割算法經過一定的流程和參數優化后一般就可以用于嬰兒大腦圖像自動分割。研究中，嬰兒腦圖譜的選擇往往對分割結果的影響更大。嬰兒圖譜一般需要選擇和研究對象腦圖像更為相似的圖譜，研究者們往往需要從個體縱向相關性、年齡相關性等方面來選擇或構建腦圖譜。

3 討論與總結

嬰兒大腦在不同年齡具有不同的復雜性，且個體差異性大。因此，嬰兒腦圖譜為有效地分析和解釋神經影像數據提供了一個關鍵的基礎平臺。盡管研究者們已經取得了一定成績，但仍有許多值得探索的問題：（1）現有的嬰兒腦圖譜是基于西方嬰兒的大腦來構建的，并不具備東方嬰兒的特征。由于人種和生長環境的不同，東、西方嬰兒大腦在形態和結構上存在一定的差異。在研究中如果直接把基于西方嬰兒大腦的圖譜用來作為標準腦空間，就可能會引入一定的誤差。因此，建立可以表征標準東方嬰兒大腦特征的腦圖譜具有必要性。（2）自動嬰兒腦組織分割的一個關鍵挑戰是嬰兒大腦結構的差異較大，差異主要來源于年齡。早產兒（孕齡＜37周）、足月兒（37周≤孕齡≤42周）和晚產兒（孕齡＞42周）的腦發育程度不同，因此在相同生理年齡時就存在差異。雖然孕齡從發育的角度更為準確，但一般都存在一定的估計誤差。因此，在腦圖像分割圖譜的選擇中，不僅需要考慮年齡，還需要基于形變最小的原則來選擇。