自擬疏肝軟堅湯聯合阿帕替尼治療中晚期肝癌療效探討

黃如意

廈門市第五醫院中醫科，福建廈門 361101

近年來，隨著人類的生活環境以及生活方式的變化，惡性腫瘤的發病率正逐年增高[1]，肝癌是臨床常見的一種惡性腫瘤之一，其發病率僅次于肺癌與胃癌，位居世界第三，死亡率位于惡性腫瘤中的第二位[2]。而我國是肝癌的高發地區，我國肝臟惡性腫瘤患者占全世界肝癌總人數的50%以上[3]。肝癌可由多種基礎疾病引起，如各種原因所致的肝炎、肝硬化等，原發性的肝癌起病隱匿，惡性程度高，出現癥狀就診時多已經發展至中晚期。研究顯示[4]，肝癌的生成發展與血管的生成具有密切關系，使用抗血管生成藥物可起到抑制腫瘤生長的作用，延緩肝癌患者病情惡化。阿帕替尼是目前臨床已證實可抑制腫瘤血管的生成，發揮抗腫瘤作用。該院自擬的疏肝軟堅湯具有疏肝解郁，軟堅散結的功效，聯合阿帕替尼治療2015年11月—2017年11月在該院住院治療的84例晚期肝癌患者取得了較好的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取在該院科住院治療的84例中晚期肝癌患者作為研究對象，根據治療方法不同，分為觀察組與對照組，其中對照組41例，觀察組43例。對照組中男性患者29例，女性患者12例，年齡33～67歲，平均年齡（54.78±12.67）歲，病程 9～23 個月，平均病程（12.68±6.36）月，腫瘤平均直徑（7.23±2.15）cm，入院時甲胎蛋白（AFP）平均水平（587.78±126.39）μg/L；觀察組中男性患者30例，女性患者13例，年齡34～68歲，平均年齡（55.02±12.45）歲，病程 10～24 個月，平均病程（12.74±5.43）月，腫瘤平均直徑（7.34±2.07）cm，入院時甲胎蛋白平均水平 （603.44±121.67）ug/L。兩組患者的性別比例（χ2=0.01，P=0.923）、年齡（t=0.088，P=0.930）、病程（t=0.047，P=0.963）、腫瘤直徑（t=0.239，P=0.812）以及甲胎蛋白水平（t=0.911，P=0.365）比較差異無統計學意義（P＞0.05），可以比較。所有研究對象及其家屬均對該研究知情并簽署知情同意書，該研究已通過倫理委員會審批。

1.2 納排標準

納入標準：①經CT、肝動脈造影、穿刺活檢等檢查確診為肝癌[5]；②臨床分期 III、IV 期[5]；③年齡在 30～70歲之間。排除標準：①對該研究相關藥物過敏；②合并有嚴重的心肺腎等重要臟器功能不全；③存在慢性感染性疾病；④因精神異常導致無法配合研究；⑤納入前1個月內使用過放化療等治療方式；⑥確診懷孕的孕婦。

1.3 治療方法

所有患者均進行常規的保肝、止痛、利尿消腫等對癥支持治療。對照組在此基礎上口服阿帕替尼 (國藥準字 H20140103，0.25 g)，0.75 g qd。 若出現不良反應可適當減為0.5 g qd或0.25 g qd若不良反應超過3級，停藥觀察并對癥處理，好轉后繼續服藥。持續治療3個月。

觀察組在對照組基礎上加用自擬疏肝軟堅湯 （柴胡、黃芩、生姜、半夏、牡蠣、昆布、海藻、莪術、三菱、黨參、大棗、甘草等），根據患者的辨證情況進行適當加減以及調整用藥劑量，1劑/d水煎，早晚飯后2次溫服。每周對患者進行辨證調整方藥，持續治療3個月。

1.4 觀察指標

①治療3個月后采用RECIST 1.1評價觀察兩組患者的臨床療效：完全緩解：腫瘤消失持續1個月以上；部分緩解：癌腫體積縮小一半持續1個月以上；穩定：癌腫體積縮小不到一半或增大不超過25%；惡化：癌腫體積增大超過25%。臨床有效率=（完全緩解例數+部分緩解例數+穩定例數）/總例數×100.00%。②治療3個月后觀察兩組患者的不良事件發生情況，包括蛋白尿、出血、、高血壓等。③兩組患者分別在治療前及治療3個月后采集空腹肘靜脈血觀察兩組患者治療前后的AFP水平。

1.5 統計方法

采用SPSS 16.0統計學軟件對數據進行統計分析，計數資料使用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，計量資料采用（）表示，采用 t檢驗。 P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效對比

兩組患者治療3個月后臨床療效見表1，觀察組有2例患者癌腫消失，達到完全緩解，總有效率為93.02%，對照組總有效率為75.61%，觀察組有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 兩組患者臨床療效對比[n（%）]

2.2 甲胎蛋白水平對比

兩組患者治療治療前AFP水平比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療3個月后AFP水平均較前下降，且觀察組顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表 2 兩組患者 AFP 對比[（），μg/L]

表 2 兩組患者 AFP 對比[（），μg/L]

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2.3 不良事件發生情況

觀察組各類不良事件發生情況均顯著低于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05），對照組不良事件的發生率顯著高于觀察組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者不良事件發生情況[n（%）]

3 討論

國內外多個研究顯示[6-7]，腫瘤的生長與轉移均與血管的生成相關，血管可源源不斷的為癌腫輸注營養，而癌細胞可借助血管向其他地方轉移，而導致血管生成增加的主要原因是腫瘤患者體內的血管內皮生成因子異常增多。因此，在抗腫瘤的治療中，抗血管生成是一種減慢或抑制腫瘤生長的重要方式。阿帕替尼是一種靶向藥物，通過靶向抑制血管內皮生長因子受體-2的表達從而達到抗血管生成的作用，目前臨床已用于肺癌、胃癌、肝癌等惡性腫瘤的治療，均取得較好的療效，能有效的延緩患者病情的惡化，改善患者生存質量，延長癌癥患者的近期生存率。但阿帕替尼存在如蛋白尿、出血（消化道或其他系統）以及高血壓等一系列的不良反應，對患者的服藥依從性以及生活造成較大的困擾，中醫藥在輔助治療腫瘤上具有較大的優勢，近年來發現多種中藥具有協同抗腫瘤的作用，同時可以減少放化療的不良反應。

中醫認為，肝癌的基本病機主要是肝郁氣滯，淤毒內阻，治療方式主要在于調理肝脾，疏肝理氣，軟堅散結[8]。該研究結果顯示，使用疏肝軟堅湯聯合阿帕替尼治療觀察組患者，臨床有效率93.02%，顯著高于對照組有效率75.61%，差異有統計學意義（P＜0.05）。而宋錦添等人[9]單純使用阿帕替尼治療晚期肝癌患者的臨床有效率僅55%左右，提示疏肝軟堅湯可有效抑制腫瘤的生長，甚至縮小肝癌患者的癌腫大小，本院自擬的疏肝軟堅湯是遵循中醫肝癌的治療原則所擬，柴胡與黃芩合用可疏通少陽氣機；生姜半夏調節脾胃氣機的升降；三棱、莪術破血行氣、消積止痛；海藻、昆布具有軟堅散結的作用；黨參、大棗、甘草三藥合用可補中益氣扶正固本。全方具有疏肝解郁，破血行氣、消積止痛軟堅散結的作用，與阿帕替尼協同抗腫瘤，有助于肝癌患者病情的延緩。

研究顯示，腫瘤患者使用阿帕替尼具有多種不良反應，其中以蛋白尿、出血、、高血壓較為多見，若無法處理好不良反應，將嚴重影響患者的進一步治療。不良反應方面本研究結果顯示，觀察組患者使用疏肝軟堅湯聯合阿帕替尼治療，不良反應發生率18.60%，顯著低于單純使用阿帕替尼對照組患者的73.17%，差異有統計學意義（P＜0.05）。廖景升等人[10]使用阿帕替尼治療晚期肝癌患者的不良反應發生率為88%，與本研究對照組結果相近。提示疏肝軟堅湯加減可有效緩解患者蛋白尿、出血、高血壓等不良反應。此外，通過檢測兩組患者治療前后的血AFP水平，該研究發現阿帕替尼治療中晚期肝癌患者，可顯著降低患者血AFP水平，且聯合疏肝軟堅湯加減治療時，療效更顯著，與單純使用阿帕替尼對照組患者相比，差異有統計學意義（P＜0.05），可能疏肝軟堅湯與阿帕替尼具有協同抗腫瘤的作用，體現了中藥抗腫瘤具有確切的療效，但其中的現代醫學機制尚有待進一步的研究。

綜上所述，該研究使用自擬疏肝軟堅湯聯合阿帕替尼治療中晚期肝癌患者，顯著提高了臨床有效率，可縮小癌腫或使癌腫穩定，且降低血AFP水平，延緩患者病情惡化，同時減少了使用阿帕替尼的相關不良反應的發生率，提高患者服藥的依從性，具有較大的臨床使用價值，值得推廣。