本院骨折內固定術后骨髓炎的治療分析和回顧

張麗瓊 田臘梅 盛長城(通訊作者)

655000曲靖市第二人民醫院藥學部，云南 曲靖1

550000貴州省人民醫院藥學部，貴州 貴陽2

近年來，隨著骨折內固定術的不斷應用，術后感染也日趨常見，據有關文獻報道，骨折內固定術后感染的發生率0.4%～16.1%，平均約5%[1]。骨折內固定患者易出現髓內感染，若治療不及時或治療不當可逐漸轉變為慢性骨髓炎[2]。就2017年骨折內固定術后骨髓炎的抗菌治療進行評價并總結骨髓炎的特征和治療。

病歷資料

2017年收治行內固定手術患者249例，術后并發骨髓炎1例(0.4%)，男，38歲，無基礎疾病，右側脛腓骨下段骨折切開復位、髓內釘內固定術后1年。患者因右小腿腫脹、皮膚濕疹、皮膚4 處米粒大小竇道，有少許膿液，于2017年7月4日入院。入院C反應蛋白(CRP)、炎性標志物血沉(ESR)、血象、PCT 正常，余無特殊。入院10 d 后行內固定取出術、竇道切除、清創、VSD 負壓吸引術。術中見右脛骨骨質形成8 mm×6 mm缺損，骨質內形成直徑約6 mm空洞，深度達脛骨骨質內約4 cm，術中診斷右脛骨下段骨髓炎。術中骨組織送檢微生物陰性。竇道分泌物培養出苯唑西林敏感金葡菌，自入院始先予青霉素800 萬U，1 次/d 聯合甲硝唑0.5 g，1 次/d 靜脈滴注4 d；第5 天換用頭孢唑林2 g，1 次/d，聯合甲硝唑0.5 g，1 次/d，靜脈使用6 d；手術當日換用頭孢地嗪2 g，2 次/d，靜脈使用19 d，好轉出院。

討 論

骨髓炎的臨床特征：急性骨髓炎的局部癥狀如疼痛、皮溫高、腫脹、充血和全身癥狀如發熱、全身不適、無力等表現明顯，常發生于初始感染后2 周。慢性骨髓炎常無全身癥狀和局部癥狀，臨床癥狀無特異性，有時難以辨認。往往以骨組織的壞死、竇道的形成、局部紅腫疼痛以及持續的潰爛流膿等為主要癥狀。疑診案例應行生物標本組織學檢查。骨活組織檢查、軟組織活檢和死骨能證實骨髓炎的診斷；竇道標本和分泌物培養結果會出現假陽性，因其很可能為皮膚寄居菌[3]。該患者術中所見明確診斷骨髓炎，但竇道分泌物檢出葡萄球菌可能為皮膚寄居菌。依據骨髓炎的分類[4]，該患者為慢性感染，即手術10 周以后出現的感染，致病菌多為低毒力微生物凝固酶陰性葡萄球菌。

骨髓炎的治療：①治療原則：骨髓炎的治療與抗感染和外科清創兩者關系密切。外科清創包括祛除死骨[5]、清除壞死組織，恢復血供；修復缺損，恢復功能；VSD 引流通暢。VSD 具有可吸血、吸液、清潔術區、保護創面等作用。慢性骨髓炎不推薦經驗性治療，應根據培養和藥敏結果行全身治療，慢性骨髓炎急性加重時按急性骨髓炎治療[6]。②何時開始經驗抗感染治療：若患者神經系統檢查正常和穩定，血流動力學穩定，建議微生物送檢結果回報后行抗菌治療。若患者血流動力學不穩定、膿毒癥、膿毒癥休克或嚴重并且進展的神經系統癥狀，建議開始經驗抗感染治療[7]。也有研究推薦麻醉誘導時即應經驗予抗菌藥物治療，預防外科操作導致的菌血癥，微生物標本送檢后即應開始經驗性治療。Harry Dym等推薦術前就應經驗性給予抗菌治療[8]，因為培養和藥敏結果需要幾天才有結果。結合該患者術前情況即使用抗菌藥物不適宜。③病原菌：骨髓炎主要常見病原菌是葡萄球菌、鏈球菌屬、腸球菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌、沙門菌、棒狀桿菌、布魯菌、埃肯菌屬和念珠菌屬，放線菌屬、克雷伯桿菌屬、擬桿菌屬、梭形桿菌屬、乳桿菌和嗜血桿菌也有報道[9]。其中金黃色葡萄球菌、腸球菌和銅綠假單胞菌是慢性骨髓炎的常見病原菌。文獻表明革蘭陽性細菌中[10]，金黃色葡萄球菌為主要細菌(64.5%)，其次為糞腸球菌(12.9%)。革蘭陰性細菌中，大腸桿菌和銅綠假單胞菌均占19.6%。④抗感染治療：骨髓炎的病理表現為骨質破壞及死骨形成，大量細菌菌栓滯留，發生骨壞死，局部充血、滲出及白細胞浸潤，破壞骨組織及鄰近骨髓組織，形成不斷增大的局灶性膿腫，其膿液可沿不同途徑擴散，破壞骨皮質，形成骨膜下膿腫，經骨小管系統進入骨髓腔，形成骨髓炎[11，12]。慢性骨髓炎患者骨壞死形成及病灶局部形成大量纖維結締組織瘢痕，缺乏血供，不能有效地被吞噬細胞及抗生素所清除，即使較高的血藥濃度，滲入病灶的藥物也比較少，很難達到殺滅病灶內存活細菌的濃度[13，14]。因此治療骨感染的關鍵是抗菌藥物在骨組織中的穿透性及分布。具有骨組織/血漿高濃度比的抗菌藥物如下：青霉素類藥物，包括青霉素G、苯唑西林、氨芐西林、阿莫西林克拉維酸鉀、哌拉西林他唑巴坦；頭孢菌素類，包括頭孢唑啉、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢吡肟；氟喹諾酮類藥物，包括左氧氟沙星、環丙沙星；其他如克林霉素、磷霉素、利福平、替加環素、萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧。青霉素類和頭孢菌素類藥物推薦使用劑量上限；克林霉素輕中度感染時應用0.6～0.9 g/d，重度感染可用0.9 g，8 h 1 次，或0.6 g，6 h 1 次[15]；對苯唑西林敏感的葡萄糖球菌(MSSA)首選苯唑西林或頭孢唑啉；對苯唑西林耐藥的葡萄糖球菌(MRSA)首選萬古霉素，次選替考拉寧、達托霉素(6 mg/kg)，萬古霉素的血清谷濃度需達到15～20 mg/L；對青霉素敏感的腸球菌首選青霉素G 或氨芐西林；對青霉素耐藥的腸球菌首選萬古霉素；鏈球菌首選青霉素G 或頭孢曲松；沙門菌首選環丙沙星，有氟喹諾酮類禁忌者選擇頭孢曲松；銅綠假單胞菌可考慮選擇頭孢吡肟或頭孢他啶聯合氨基糖苷類，不推薦單用氟喹諾酮類；非產ESBLs 腸桿菌可選擇頭孢曲松、頭孢吡肟；產ESBLs 腸桿菌可選碳青霉烯類、阿莫西林克拉維酸鉀、哌拉西林他唑巴坦、環丙沙星。對于難治微生物推薦甲硝唑、克林霉素、林可霉素、青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、氟喹諾酮類、萬古霉素與其他藥物聯合靜脈治療，保證血液和骨組織中的殺菌濃度。國內文獻表明內固定術后慢性骨髓炎感染的一個重要特點就是出現了細菌生物被膜，生物被膜長在骨表面，產生抗藥性和抗宿主免疫。研究表明幾乎所有細菌均會產生物被膜。利福平和氟喹諾酮類藥物分別能清除革蘭陽性菌和革蘭陰性菌形成的生物被膜[16]。Ana Lucia 等也證實利福平對生物被摸具有抑制作用，建議利福平和其他藥物聯用以增加抗菌活性，但利福平不能單獨使用。案例中患者所使用的青霉素、頭孢唑啉、甲硝唑品種選擇適宜，但使用頻次不當，因前兩者為時間依賴性抗菌藥物，而甲硝唑為短半衰期的濃度依賴性抗菌藥物，均需3～4 次/d給藥；頭孢地嗪品種選擇、頻次不適宜，因其骨組織分布低；竇道分泌物檢出苯唑西林敏感金葡菌，無聯合用藥指征。⑤療程：骨髓炎慢性感染需要廣泛的外科清創，移除任何埋植劑，抗菌治療持續3～6 個月，通過監測ESR、CRP 和臨床情況判定治療是否有效。Elie F 等推薦對于布魯菌導致的骨髓炎需要3 個月治療療程，其余微生物導致的骨髓炎治療療程6 個月。療程依賴于患者依從性、臨床進展和炎性標志物。

據此，該患者為慢性骨髓炎，患者一般情況好，內固定取出前用藥不適宜，宜依據手術后骨組織培養結果針對性選藥。竇道分泌物培養結果皮膚寄居菌概率大，不宜作為用藥依據。