整合素應用于腫瘤疾病的研究進展

韓云雪

541001桂林醫學院附屬醫院

整合素(Integrins)是一類糖蛋白受體，其存在于細胞膜表面，整合素分子家族能夠介導細胞和細胞外基質(ECM)間、細胞和細胞間的黏附作用，其屬于跨膜蛋白，還可以雙向傳導細胞和細胞外基質之間的信號，對細胞的各種生物學行為起到重要的調節作用[1]。整合素的名稱最早是因為這一類分子在細胞和細胞外基質的黏附作用中起到主要的介導作用，此類分子能夠使細胞附著于細胞外基質進而形成一個整體。整合素分子的組成包括α(ITGA)亞基與β(IGTB)亞基，兩者通過非共價鍵的形式連接在一起，形成一個異二聚體[2]。不同種類的ITGA 和ITGB 亞基組合出了多種不同種類的整合素分子，這些整合素分子能夠在各種生理和病理的狀態下各自發揮出不同的功能[3]。整合素在人體內表達極為廣泛，在大部分的細胞表面會表達出至少一種整合素分子。本文對整合素在腫瘤發病、進展和轉移中發揮的作用進行了綜述，希望對其他從業者有一定的參考意義。

整合素在細胞中的功能

整合素是建立在細胞與細胞之間、細胞與環境之間的雙向信息傳遞和溝通的橋梁[4]，可以通過與細胞外配體的結合，將來自細胞外的相關信號傳至細胞內部，使得細胞骨架重新組合排列，進而使相關基因表達、細胞分化等。對于細胞內的信號，也可以由整合素進行傳導，進而調節整合素及配體的親和力。例如，在胞外區整合素α3β1可以和對應的配體結合，之后通過細胞內骨架蛋白和胞內區的互相作用，既實現對細胞黏附的介導作用，又能夠把細胞外基質中承載的相關信號由復雜的細胞信號通路傳遞到細胞核的內部，對細胞自身的基因表達產生特定的影響[5]。通過整合素的雙向信息傳導作用，會對細胞的命運產生不同的影響，甚至引起細胞的凋亡。

整合素在腫瘤細胞中的表達情況

整合素分子家族在人體正常細胞與腫瘤細胞中的表達情況差異較大。如在正常上皮組織細胞與良性上皮腫瘤組織細胞中，整合素αⅤβ6通常不表達或僅微量表達，而在組織細胞的重塑過程中，如有炎性反應或創傷時，整合素αⅤβ6的表達量會增加[6]。與正常組織和良性腫瘤相反的是，整合素αⅤβ6在乳腺癌、肺癌、胃癌、結直腸癌、卵巢癌、胰腺癌、宮頸癌以及口腔鱗癌等上皮細胞來源的惡性腫瘤細胞中，處于表達狀態。整合素分子的表達與腫瘤細胞的類型也有關系，例如口腔鱗癌組織細胞中的整合素αⅤβ6分子的陽性表達率可以達到90%甚至更高，另外有研究表明[7]，該分子在腫瘤細胞中的表達強度與細胞分化的程度相關性較低。整合素α3β1分子在卵巢癌、肺癌、盲腸癌與乳腺癌細胞中的表達通常不顯著，但在神經膠質細胞瘤、胃癌與黑色素瘤中有著顯著地表達。整合素α1在胃癌細胞中的表達高于癌組織附近的正常胃黏膜，同時，在穿透漿膜層中的表達高于未穿透漿膜層中的表達，在分化較差的組織中表達高于分化較好的組織。

總的來說，不同亞型的整合素分子在腫瘤細胞中復雜多樣的不同表達形式和其自身發揮的作用有著密切的關系[8]。在何種腫瘤細胞內表達何種亞型的整合素分子，在何種腫瘤發展階段內表達何種亞型的整合素分子，有怎樣的表達情況，都會受到非常精密的調控。

整合素與腫瘤細胞耐藥的關系

當細胞毒藥物等因素損傷腫瘤細胞后，其往往可以通過多種機制進行抵抗從而獲得存活。經典的腫瘤細胞耐藥機制如增加藥物外流、減少藥物攝入、改變自身新陳代謝與藥物作用的靶點等[9]。但在實際應用中，還會出現一些難以使用上述機制解釋的腫瘤細胞耐藥現象。這些現象的存在說明腫瘤細胞對藥物的敏感性下降可能不只是藥物難以進入細胞內，可能還與細胞間黏附形成的生物信息網與細胞和細胞外基質間的相互作用有關。因為有這些信息的交互，使得全部細胞群體耐藥性發生變化。另外，整合素與細胞凋亡之間有較為密切的關系。具體來說，當哺乳動物的細胞中缺乏足夠的生存信號時，會引起細胞的凋亡現象。而腫瘤細胞之所以能夠不斷增長，也是通過抑制自身的凋亡作用來實現的。所謂的“生存信號”，一般是由細胞-細胞以及細胞-基質間的黏附作用來實現傳遞的。腫瘤細胞借助整合素的作用實現“生存信號”的相互傳遞，避免了自身的凋亡。除了傳遞“生存信號”，整合素本身的黏附作用使腫瘤細胞形成了一個整體，當有腫瘤細胞失去黏附時，也會因為細胞周圍環境的改變引起凋亡。

在腫瘤細胞內部同時存在生存信號與凋亡信號，兩者在腫瘤細胞內相互作用，當其中一方力量減弱時，會導致細胞向另一個方向分化。整合素參與激活了抗凋亡表型，并與下游的ERK、AKT、JNK等靶點共同作用，抑制腫瘤細胞的凋亡，與腫瘤細胞耐藥性的出現有重要關系。

整合素與腫瘤血管的生成

腫瘤組織的生長離不開腫瘤血管為其提供的各種營養和氧氣，同時腫瘤組織也因腫瘤血管而獲得了轉移的通道[10]。腫瘤血管的生成，一般包括內皮細胞移行、增殖、血管內皮基質的降解、出現管道化分支并形成新的血管環和基底膜等。在腫瘤血管的形成過程中，既存在腫瘤細胞不斷生成釋放出血管生成因子，激活鄰近血管的內皮細胞增殖與遷移，還存在內皮細胞旁分泌的血管生長因子對腫瘤細胞的反向刺激，引起腫瘤細胞不斷增殖生長。所以，在生產腫瘤血管的全過程中，腫瘤細胞、細胞外基質及內皮細胞間的黏附作用貫穿其中，起到了重要的作用。

有研究表明，多種整合素分子均在腫瘤血管的生成中發揮了獨特的作用，常見的有整合素αⅤβ3、αⅤβ5、α2β1、α1β1等。當使用單克隆抗體對整合素進行特異性阻斷后，腫瘤組織的新生血管數量明顯減少。但是，目前整合素對腫瘤血管生成的確切作用機制尚不明確，還需要進一步的深入研究。有可能其作用機制與PKC、MAPK等信號通路有關。

整合素在腫瘤轉移中的作用

腫瘤的轉移是一個連續的、多步驟綜合作用的過程，在腫瘤的轉移過程中，有多種細胞因子和生長因子發揮了不同的作用。有研究表明，整合素分子能夠受到多種信號因子的作用，例如血管生成因子、表皮生長因子等信號通路的作用，促進腫瘤的轉移。經過研究發現，異常高標的整合素分子能夠使EGF信號通路激活，使腫瘤原發灶中的腫瘤細胞增殖旺盛，也更容易發生轉移。通過降低整合素的表達，也可以減少腫瘤原發灶處的增殖。這一作用機制可能通過整合素耦合相關蛋白并與EGFR形成對話，激活了EGF 信號通路，實現促進耐藥的作用。另外，整合素能夠直接或者間接地起到促進腫瘤細胞的上皮間質轉化，還可以通過激活VEGF細胞信號通路實現誘導腫瘤血管生成的作用。這兩點對腫瘤細胞的轉移也有重要意義，特別是腫瘤血管的生成為腫瘤轉移提供了“道路”。最后，整合素可以促使腫瘤細胞更容易穿透血管內皮中的屏障，幫助腫瘤細胞的轉移。

綜上所述，腫瘤作為目前人類尚未攻克的疾病之一，其發生與發展是一個受到多基因、多步驟、多因素共同調控的綜合病理過程。腫瘤組織細胞所處的特殊微環境會通過多種調解機制對腫瘤細胞產生不同的影響。在這種微環境中，腫瘤細胞與腫瘤細胞之間、腫瘤細胞與正常細胞間存在的黏附作用是產生這種微環境的基礎。作為人類機體中的黏附分子，整合素分子在介導腫瘤細胞黏附、增殖、分化、轉移、侵襲、信號轉導等各個生命活動中起著極為重要的作用，對腫瘤血管生成也有重要影響。通過對整合素的不斷深入研究，有助于人們攻克腫瘤細胞耐藥性的難題，為腫瘤的分子靶向治療提供新的思路。