長期隨訪、定期檢查是基層醫院早期發現乙肝相關性肝癌的有效方法

李潔 楊彩霞(通訊作者)

016000內蒙古烏海市傳染病醫院肝病科

慢性乙肝治療的目標是最大限度地長期抑制乙肝病毒(HBV)復制，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，達到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其他并發癥的發生，從而改善生活質量和延長生存時間[1]。cccDNA的半壽(衰)期較長，難以從體內徹底清除，是維持乙肝病毒復制與感染的關鍵環節。現有口服抗病毒藥物雖能抑制HBV DNA復制，卻不能阻止cccDNA的形成和持續存在，是慢性乙肝需要長期治療且治愈困難的根本原因。目前，乙肝患者的抗病毒治療及隨訪工作主要集中在專科醫院和基層醫院，基層醫院由于設備條件及患者的經濟條件所限，在長期隨訪中不能跟蹤到位，導致很多乙肝相關肝癌患者被診斷時已經錯過了最佳治療時機，直接影響患者的生存時間與生命質量。我院作為一所基層傳染病醫院，規模小、設備簡單，在長期隨訪中總結出一些簡單易行、可操作性強、實用性好的指標，現分享給大家，以供工作中參考。

資料與方法

2011年1月以來納入慢病管理并進行長期隨訪的乙肝病例，選擇長期抗病毒治療期間隨訪過程中發生肝癌的乙肝病例，針對發現方式進行分析。除外發生肝癌后才開始抗病毒并納入管理的病例，共納入慢病管理的乙肝患者545例，發展成為肝癌25例，男18例，女7例；年齡48～74歲，平均61歲；肝癌前均有明確乙肝病史3～37年，經過＞2年抗病毒治療。

治療與隨訪方法：所有患者均使用核苷類似物進行抗病毒治療，主要為恩替卡韋0.5 mg，1次/d；阿德福韋酯10 mg，1次/d。隨訪方式：每月門診開藥時進行一般詢問及生活指導性隨訪，每3～6個月復查肝腎功能、血常規、乙肝兩對半、HBV DNA、甲胎蛋白(AFP)、上腹部彩色多普勒。

結 果

年齡分布：25例中，40～49歲1例，50～59歲9例，60～69歲11例，70～79歲4例，集中在50～69歲18例(75%)。乙肝病史：病史明確，3～33年，均規律抗病毒治療2～10年。乙肝病毒學指標：發生腫瘤時，HBsAg＜1 000 IU/mL 13 例(52%)，＞1 000 IU/mL 7例(28%)，5例未做過定量檢查，HBeAg陰性23例(92%)，陽性2例(8%)；所有病例HBV DNA均低于檢測線(100 IU/mL)。發現方法：以AFP升高為首要表現14例(56%)，上腹部彩色多普勒發現異常表現5例(20%)，體檢中經磁共振發現2例，經CT發現3例(20%)。

討 論

我國現有慢性HBV感染者約9 300萬人，其中慢性乙肝患者約2 000萬例。肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起者占比分別為60%和80%[1]。2015年WHO《中國肝炎治療投資案例》報告預言，在未來20～30年中，中國乙肝相關死亡率會達到高峰。因為我國現約有2 800萬慢性乙肝感染者需要治療，700萬因嚴重肝臟疾病和癌癥發病風險需要緊急治療。每年有＞40萬人死于與肝炎有關的并發癥。如不及時治療，預計2015-2030年將發生900萬乙肝死亡(350萬因癌癥、550萬因肝硬化)，這將給家庭、社會及國家經濟帶來沉重負擔。2016年，世界衛生組織提出，到2030年新發生的慢性乙肝下降90%，死亡下降65%，消除病毒性肝炎作為嚴重的公共衛生問題帶來的威脅[2]。為實現這個目標，在基層醫院廣泛開展乙肝規范診療，進行長期隨訪、定期檢查，早期發現乙肝相關性肝癌尤為重要。

cccDNA難以從體內徹底清除的特性和現有口服抗病毒藥物治療的局限性，決定了慢性乙肝的治療的長期性和治愈的困難性。由于難以達到停藥指征，在長期治療過程中，需要對患者進行治療效果、不良反應、耐藥情況、合并癥(特別是乙肝相關肝癌)、治療的依從性等多方面的評估。工作中我們深深體會到早期低水平的AFP升高、腹部B超的異常影像和單位例行體檢是早期發現乙肝相關性肝癌的重要手段。

低水平、漸進性的AFP增高是肝癌的早期最常見表現。我們對隨訪中出現AFP升高者，結合腹部B超進行動態觀察發現，從出現輕度升高至明確肝癌的診斷時間最長的可達36個月。對連續監測0.5年后，AFP持續升高，而腹部彩色多普勒檢查不能明確者，建議進一步磁共振或者CT檢查明確診斷。

隨訪中還發現，50～70歲的年齡段、肝硬化、HBeAg陰性者為乙肝相關肝癌的獨立危險因素。上腹部彩色多普勒檢查發現異常影像(高密度影、小結節、占位等)、HBeAg陰性、依從性不好、不良生活習慣、治療中的病毒學突破也是肝癌的高危因素。多項研究表明，高齡、男性、HBeAg陽性以及ALT、HBsAg和甲胎蛋白(AFP)水平≥7 ng/mL以及1年時的病毒學應答不佳，是肝細胞肝癌(HCC)風險增加的預測因素[3-4]。

大量的資料顯示，積極抗病毒治療雖然可使慢性乙肝患者肝內HBV cccDNA明顯減少，降低慢性乙肝肝硬化患者的HCC和死亡風險，但患者依舊面臨著一個HCC的發病風險。定期隨訪在有效地提高長期治療中患者的依從性的基礎上，定期監測能夠早期發現乙肝患者中肝癌的發生。早期AFP升高對乙肝發生有良好的預警作用；腹部B超檢查對早期發現肝癌有重要作用，體檢是早期發現肝癌的一種有效方法。