骨性關節炎軟骨細胞凋亡的研究進展

郭鵬 范建楠 單霖 閆飛

550001貴州醫科大學，貴州 貴陽

骨性關節炎(OA)是關節活動性疾病中的一種，存在慢性、進行性的退變，患者臨床上均是以軟骨細胞大幅度降低和軟骨基質崩解作主要表現，但未有相關報道明確指出其主要病因和發病機制。近年來，有相關研究指出，因軟骨細胞作為具備細胞因子的成熟軟骨，主要功能是維持人體軟骨的完整程度及為關節軟骨提供負重能力，而OA患者主要是以軟骨細胞凋亡作為主要病理特征，且與多條信號轉導通路間存在關系。由此可見，OA患者在病癥防治方面可結合其軟骨細胞凋亡的機制來展開相關研究，為提高此類病癥治療效果開拓新方向[1]。綜合上述觀點，本文對OA軟骨細胞凋亡影響因素進行總結分析，具體情況見下文。

關節軟骨細胞凋亡的特點

細胞凋亡指的是細胞在受人體基因控制的前提下自主有序地出現死亡現象。臨床通過連續對人體關節軟骨進行切片觀察之后得出，OA患者關節軟骨細胞凋亡時均是以病灶性作主要表現的結論，而觀察顯示其軟骨表面因受細胞破碎和細胞核固縮影響而存在大量腔隙，且形態大多與溶酶體和基質小泡樣空的腔隙相似[2]。與此同時，OA關節軟骨細胞主要是在患者關節軟骨表層和中層出現凋亡，而正常關節軟骨細胞雖然也存在凋亡的可能性，但是多位于關節軟骨表層，且不易被檢出。

軟骨細胞凋亡的誘因

物理因素：OA患者誘發病癥因素中，物理因素占據主導地位，常見的有機械力學作用、紫外線輻射、電離輻射、熱休克等，都是致使患者的軟骨細胞出現凋亡，喪失細胞黏多糖、活性氧及增加NO含量是主要原因之一[3]。而外力影響中，患者還會受外力大小、組織被動作用時間、頻率變化的周期性等因素影響而出現軟骨細胞凋亡。

生物化學因素：生物化學因素也是致使OA患者引發軟骨細胞凋亡的影響因素之一，如藥物、毒物、強酸、強堿和重金屬等，都對患者骨關節造成致病影響。例如，硝普鈉(SNP)作為一種NO供體，作用于患者體內時會通過生產外源性NO來對其軟骨細胞進行凋亡誘導，進而病發。而T-2毒素主要是對患者Bax/Bcl-2比例進行上調，也是致使其關節軟骨和骺板軟骨細胞出現凋亡和壞死現象的主要原因之一，進而誘發大骨節病等地方性骨關節炎癥狀。

氧化應激：活性氧簇(ROS)作為一種生物活性因子，是在患者生理和病理狀態下受到其機體的炎性因子和外源性供體刺激影響而形成，比如過氧化氫(H2O2)在此類作用下產生后，就可以過氧化細胞脂質或對細胞凋亡相關基因進行調節，進而在對患者軟骨細胞增殖起到抑制作用的同時誘導其軟骨細胞出現凋亡，從而破壞患者軟骨組織破壞，與OA病理發展過程大致相符[4]。

年齡：有相關研究明確指出，OA患者多發于老年階段群體，有研究明確表明，老年患者關節會隨著其年齡的增長而出現不同程度的關節勞損現象，致使其關節軟骨細胞凋亡情況不斷加劇，加上其機體免疫功能的降低和受各種功能減退等情況的影響，進而降低患者關節軟骨組織修復能力，從而發生原發性骨關節炎，由此可見，年齡也是致使患者病發的主要危險因素之一。

關節軟骨細胞凋亡途徑

結合Hashimoto一文中對OA軟骨細胞凋亡的研究論述，可明確軟骨細胞凋亡主要是經NO和Fas兩種介導途徑，但因NO合成的抑制劑對經Fas途徑所誘導的細胞凋亡無法起到抑制作用，故兩者關系不存在聯系且相互獨立。

NO途徑：NO作為一種細胞毒性物質，早在20世紀80年代就被相關研究所發現，并證實此類物質具備高度反應性和彌散性，作用于細菌、真菌、腫瘤細胞及正常組織中均能形成無機小分子起到殺傷作用，在生物體內是廣泛存在的。Kaur一文中，就有相關語言證實，NO對風濕性關節炎患者的關節損傷主要是以以下兩種途徑來進行作用：①高濃度的NO對多種與線粒體電荷傳遞系統及檸檬酸循環所生成的酶起到抑制作用；②NO與超氧化陰離子O2-通過相互反應而生成過氧化亞硝基陰離子ONOO-，在合理條件下可分解出具備強烈毒性的OH-和NO-自由基。與此同時，臨床還表明，OA作為退行性疾病中的一種，是經一系列生物與力學因素誘發，加上其軟骨細胞會產生大量炎性因子，如IL-1、TNF-α、前列腺素和NO等，都會致使患者軟骨細胞出現凋亡。此外，臨床也有相關研究表明，內源性或外源性NO都會以線粒體途徑作介導來對患者軟骨細胞進行凋亡誘導，從而將人軟骨細胞經NO、SNP或內源性供體磷酸酯多糖(LPS)和干擾素(INF)-γ、活性氧(ROS)、細胞色素C等因素進行干預，以此達到DNA裂解和Caspases-3活性指標升高的效果，故臨床利用L-單甲基精氨酸作NO合酶抑制劑作患者治療方案展開研究，結果顯示患者NO及其他細胞凋亡標志物表達均有所下降，由此可看出NO是誘導OA軟骨細胞凋亡的主要途徑之一。

Fas途徑：Fas作為位于細胞膜上的一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，臨床又稱其為Apo-1或CD95，是TNF/NGF受體中的一種，是臨床公認的凋亡信號傳導通路，且很多細胞都具備Fas表達性質。而人類Fas基因在染色體排號中位于第10號，FasL作為Ⅱ型膜蛋白，屬于腫瘤壞死因子中的一種，表達方式是以激活的T淋巴細胞為主，在染色體排位中位于第1號。若Fas與Fas-L相結合時，酪氨酸和蘇/絲氨酸就會被誘導出磷酸化反應，進而提高細胞內Ca2+的濃度，調動Caspase活性和誘發DNA降解，進而誘導靶細胞直至凋亡。此外，臨床還有相關研究指出Fas可以軟骨細胞形式來進行表達，而Fas-L是以從滑膜中激活產生的T細胞來表達，而軟骨細胞并不具備此類途徑的表達功能，由此可推斷Fas途徑是滑膜炎性細胞凋亡途徑的一種。

綜上所述，OA關節軟骨細胞凋亡涉及多種因素，包括物理、化學、氧化應激及年齡等因素，而NO及Fas都是致使軟骨細胞凋亡的主要途徑，最后在多種因素調控影響下完成凋亡信號的最終傳導。因此，筆者認為針對此類病癥患者治療，應當利用藥物來中斷信號傳導途徑，以此對其軟骨細胞凋亡起到抑制作用，對患者疾病早期治療及預防可能會有不錯療效。