腸道菌群代謝產物氧化三甲胺與房顫發生的關系

張蘭玉，張佩生

鄭州大學第五附屬醫院心血管內科二，河南鄭州 450000

心房主導折返環導致的房律紊亂，是最嚴重的心房電活動，心房無序的顫動失去了有效的收縮和舒張，心房泵血功能惡化或喪失，可引起嚴重并發癥[1]。房顫發生的危險因素有：年齡、糖尿病、高血壓、心臟病、肺動脈栓塞、甲狀腺功能亢進、肥胖、飲酒、精神緊張、電解質紊亂、嚴重感染、炎性標志物等[2]。既往風濕性心臟病是房顫的常見病因，隨著生活水平的改善，非瓣膜性房顫逐步增加，冠心病是房顫發生的主要危險因素之一，而且冠心病與房顫二者間有很多共同的危險因素，孤立性房顫缺血性腦卒中的危險增加僅發生在60歲以上的患者，房顫在心臟病患者中的發生率約為4%，在心臟病的進展期甚至高達40%，合并房顫后心臟病死亡率增加2倍[1]。

氧化三甲胺（TMAO）是紅肉等膳食中磷脂酸脂酰膽堿代謝物，是膽堿在腸道菌群作用下轉化為三甲胺（TMA），然后在肝臟黃素單加氧酶（FMO）尤其是FMO3氧化下生成TMO，它是心臟病相關的新的生物標記物，它可能有助于識別心臟病發作、中風和死亡風險的人群，而傳統風險因素及其他篩查手段甚至無法做到這一點，這一檢驗對臨床直接好處是，他能夠從預防心血管病的角度幫助我們識別出哪些人需要更積極的治療，目前多項研究表明TMAO與心血管疾病發生呈正相關，TMAO水平升高心血管不良事件及全因死亡風險也增加，且發現與糖尿病等疾病發生獨立相關[3-7]，但與心律失常發生的關系及其與房顫危險因素及心肌重構之間的關系尚未清楚。該研究2016年10月—2018年2月在探討血漿TMAO水平與200例冠心病患者房顫發生的相關性，發現其可能存在的機制，為房顫的防治提供新的思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組

因冠心病于該院就診的患者中采集資料，在排除有心臟瓣膜病、先心病、心肌病、腫瘤、感染、自身免疫病、嚴重腎功能不全、甲狀腺功能亢進、肺栓塞、慢性肺病等疾病后，共收集200例符合條件者作為研究對象，其中140例冠心病合并房顫患者作為實驗組，60例單純冠心病患者作為對照組；并根據入院時患者TMAO水平四分位分為4組：第一四分位組(≤2.7μmol/L，n=50)、第二四分位組(2.7～5.0μmol/L，n=50)、第三四分位組(5.0～7.2μmol/L，n=50)、第四四分位組(≥7.2μmol/L，n=50)。

1.2 基本信息搜集

記錄所有患者的年齡、性別、體重指數（BMI）、吸煙史及病史，統計吸煙例數、高血壓例數、糖尿病例數、高血脂例數。

1.3 臨床生化指標測定

所有患者于入院后次日清晨采集空腹靜脈血并與當日及時送往該院檢驗科，檢查包含同型半胱氨酸、超敏C反應蛋白（hs-CPR）、NT-proBNP、cTnI指標。

1.4 氧化三甲胺水平測定

通過高效液相色譜串聯質譜法測定TMAO水平。

1.5 心肌重構指標測定

心臟彩超經該院高級技師通過東芝阿波羅500型彩色脈沖多普勒超聲顯像儀測量，探頭頻率3Hz，測定心臟功能及結構情況，記錄左室射血分數（LVEF）、左室舒張末內徑（LVEDd）、右心室內徑（RVD），左心房前后徑（LAD），右心房左右徑（RAD）。

1.6 統計方法

應用SPPS19.0統計學軟件處理數據，計數資料用[n(%)]表示，服從正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間計數資料比較采用 χ2檢驗，計量資料比較，兩組之間采用獨立樣本t檢驗，多組之間使用單因素方差分析。二分類變量相關性采用Logistic回歸分析影響因素。等級變量相關性用Spearman秩相關分析。檢驗水準為α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 對照組與實驗組臨床數據比較

表2 誘發房顫的影響因素的多元Logistic回歸分析

表3 不同氧化三甲胺水平四分位組臨床資料比較

2 結果

2.1 對照組與實驗組臨床數據比較

兩組患者間性別、年齡、BMI、同型半胱氨酸、高脂血癥百分比、糖尿病百分比、左室內徑及右室內徑均無統計學差異（P＞0.05），實驗組高血壓百分比、超敏C反應蛋白（hs-CPR）、左心房前后經、右心房左右經、NT-proBNP、CTnI、TMAO 水平均高于對照組（P＜0.05），LVEF 低于對照組（P＜0.05）。 見表1。

2.2 誘發房顫的影響因素的多元Logistic回歸分析

以冠心病患者是否合并房顫（是=1，否=0）為因變量，將表1中兩組間有顯著差異 （P＜0.05）的變量高血壓病、TMAO、hs-CPR、NT-BNP 、cTnI、左心房前后徑、右房左右徑作為自變量，應用逐步選擇法進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示高血壓病、NT-BNP是誘發房顫的危險因素 （P＜0.05），其余變量不是誘發房顫的危險因素 （P＞0.05）。 見表2。

2.3 不同氧化三甲胺水平四分位組臨床資料比較

按照所有患者氧化三甲胺水平四分位分為四組，比較臨床資料，吸煙、高脂血癥、同型半胱氨酸、右心室內徑在血漿氧化三甲胺水平四分位組之間差異無統計學意義（P＞0.05），性別、年齡、BMI、糖尿病、高血壓、右房左右徑之間差異有統計學意義（P＜0.05），hs-CPR、LVEF、左心房前后徑、NT-proBNP 、CTnI有顯著差異（P＜0.001），隨氧化三甲胺水平增高，房顫發生率越高（P＜0.001）。見表3。

表4 TMAO與房顫預測因子相關性分析

2.4 TMAO 與 hs-CPR、NT-proBNP、LVEF、cTnI、LAD 相關性分析

將TMAO與房顫預測因子進行Spearman秩相關分析，結果發現：TMAO與左心房前后徑、hs-CPR、肌鈣蛋白I、NT-proBNP正相關，TMAO與LVEF負相關。見表4。

3 討論

房顫是導致住院最常見的心律失常疾病，具有發病率高、死亡率高、反復發作、并發癥復雜等特點，嚴重威脅著人類的生命安全和生活質量，因此早期診斷和治療有重要作用，目前通過分子生物學、遺傳學等技術，對局灶驅動機制、心房結構重構、電重構、心肌袖等的探究了解，房顫作用機制等方面的研究取得很大進步，但具體機制尚未研究清楚，總之，房顫是由多種發病機制共同作用的結果。

該次研究發現 CPR、NT-proBNP、LVEF、cTnI、LAD 與冠心病患者房顫的發生相關，hs-CPR是一種非特異性的炎癥因子，是體內重要的炎癥遞質，作為經典的炎癥標志物，他可激活TGF-β信號通路與心肌纖維母細胞，形成心房纖維化，導致左心房擴大[8]，目前已有大量文獻顯示炎癥可能與房顫的發生及房顫的心肌重構相關[9-10]。NT-proBNP是心衰程度的指標，心衰時心房容量負荷增加，心房內徑增大，導致心房肌重構及電重構，為房顫提供病理基礎。cTnI參與了心肌細胞的凋亡，可能與心肌缺血，心腔血流量減少，自主神經系統功能紊亂，神經激素激活等相關[11]。

該次研究顯示TMAO與房顫風險相關，但目前的結果不能得出TMAO與房顫之間的存在有因果關系，然而，最近發表在國際心臟雜志上的一項體外研究表明，TMAO可能通過促炎細胞因子的調節來誘導心房的電不穩定性，從而促進由于自主神經功能改變而導致房顫，此外研究發現膽堿代謝與線粒體功能和核苷酸的生成密切相關，這兩種物質對細胞的再生能力相關[12-13]。而且膽堿飲食誘導血漿TMAO水平增高與心肌纖維化增加相關[14]。該次研究發現 TMAO與左心房前后徑、hs-CPR、cTnI、NT-proBNP正相關聯系，且與射血分數下降成正相關，因此該次研究考慮TMAO可能參與心肌細胞炎癥反應、心肌細胞凋亡、心房重構等多個途徑誘發房顫的產生。另外有研究發現血漿中TMAO與不對稱二甲基精氨酸ADMA之間存在正相關關系，可能通過減少一氧化氮的產生而導致內皮功能障礙，從而與房顫的發生相關[14]。此外，血管內容積狀態的變化可能影響房顫的發生，氧化三甲胺是一種滲透劑，即細胞內體積的調節劑，以及對細胞內大分子的穩定作用，因此氧化三甲胺可能通過細胞滲透壓和靜水壓的改變來影響房顫的發生，而有研究表示氧化三甲胺可以抵消另外一個重要滲透劑尿素帶來的不良影響，血漿氧化三甲胺與血清尿素氮之間的積極影響[15-17]。而這一積極影響削弱了氧化三甲胺與房顫發生之間的聯系。但是該研究存在尚有不足之處，①樣本量較小且年齡偏高，②對患者用藥情況、冠心病嚴重程度未做進一步分析，這可能會影響氧化三甲胺對房顫之間聯系；③該研究只能提出氧化三甲胺與房顫之間的相關性，但未能說明二者之間存在因果關系；因此氧化三甲胺與房顫的研究還需要更大規模的研究來證實。

綜上所述，氧化三甲胺與房顫的發生相關，檢測氧化三甲胺有助于臨床早發現，并通過飲食或藥物干預來早期預防冠心病患者發生房顫，減少房顫患病率及死亡率，減少房顫患者并發癥的產生。