宮頸癌VMAT外照射聯(lián)合三維腔內(nèi)后裝治療的近期療效和不良反應(yīng)分析

曹璐，李賢富，周業(yè)琴，馬曉潔，皈燕，謝力，郭飛，李素平，譚榜憲

川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 a. 腫瘤科（醫(yī)學(xué)影像四川省重點實驗室，四川省腫瘤學(xué)重點學(xué)科）；b. 核醫(yī)學(xué)科，四川 南充 637000

引言

宮頸癌是常見的婦科腫瘤，是導(dǎo)致女性死亡的主要原因之一[1]。目前其常用的治療手段是手術(shù)治療和同步放化療，其中放療占有重要地位。現(xiàn)今宮頸癌的經(jīng)典放射治療方式是體外放射治療加腔內(nèi)后裝放射治療的綜合放療方式。隨著IMRT等放療技術(shù)和圖像引導(dǎo)技術(shù)的發(fā)展，宮頸癌放射治療已進入精確放射治療時代。我院于2016年引進荷蘭Nucletron公司生產(chǎn)的MicroSelectron-HDR192Ir高劑量率遙控后裝治療機和ONCENTRA近距離治療計劃系統(tǒng)，針對宮頸癌患者開展VMAT體外放射治療和三維腔內(nèi)后裝治療。現(xiàn)將本中心接受VMAT外照射和三維腔內(nèi)后裝治療宮頸癌患者的近期療效和不良反應(yīng)總結(jié)如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧分析2017年4月至10月我院收治的宮頸癌患者40例，年齡23～73歲，平均年齡48歲。所有患者治療前均經(jīng)活檢或陰道鏡下組織病理學(xué)檢查確診為宮頸癌，心肺功能和肝腎功能良好，無其他惡性腫瘤病史，ECOG評分為1級。病理類型、臨床分期，見表1。

表1 40例宮頸癌患者臨床特征

1.2 主要設(shè)備

體外照射采用醫(yī)科達Synergy醫(yī)用直線加速器，使用MONACO 5.11計劃系統(tǒng)制作VMAT計劃，前三次圖像引導(dǎo)采用加速器機載kV級錐形束CT（CBCT）和X-ray容積圖像影像處理工作站進行配準引導(dǎo)；內(nèi)照射采用MicroSelectron-HDR192Ir高劑量率遙控后裝治療機和ONCENTRA近距離治療計劃系統(tǒng)。

1.3 治療方法

全部患者采用體外照射聯(lián)合三維腔內(nèi)后裝治療的綜合放療方法。體外照射采用二弧VMAT調(diào)強技術(shù)，取仰臥體位，體膜固定腹盆部，增強CT定位掃描，掃描前充盈膀胱、排空直腸，CT圖像傳輸至MONACO計劃系統(tǒng)，由主治及以上醫(yī)師根據(jù)ICRU 62號和83號報告對靶區(qū)進行勾畫，針對宮頸腫瘤病灶、宮體、宮旁組織給予D95%處方劑量55 Gy/25次照射，病理陽性淋巴結(jié)推量至60 Gy（危及器官劑量體積限制：小腸V30≤40%、Dmax≤38.5 Gy，直腸V40≤50%，膀胱V40≤50%，股骨頭V40≤5%，脊髓D1cc≤40 Gy，雙腎V20＜32%）。外照射采用CBCT對擺位誤差進行圖像引導(dǎo)修正，25次體外放療后行三維腔內(nèi)后裝治療。三維腔內(nèi)后裝治療方法：患者仰臥于后裝治療床，真空墊固定臀部，外陰、尿道口消毒后植入導(dǎo)尿管，常規(guī)消毒鋪巾，表面麻醉后用探針探測宮腔深度后，再經(jīng)陰道放置施源管，采用弗萊切施源器三管布源，三根施源管植入后使用紗布填塞陰道，并將施源管固定于治療床，經(jīng)導(dǎo)尿管向膀胱內(nèi)注入生理鹽水60～100 mL，以充盈膀胱，CT定位機上掃描，圖像傳輸至ONCENTRA近距離治療計劃系統(tǒng)，由物理師、醫(yī)師共同參與，依據(jù)Murakami等[2]基于CT圖像的勾畫建議進行靶區(qū)勾畫和計劃制定，給予靶體積劑量D90%6 Gy/次，1次/周，共4～5次。內(nèi)外照射劑量分布，見圖1。

圖1 VMAT（a）和三維腔內(nèi)后裝治療（b）靶區(qū)層面劑量分布圖像

1.4 療效及不良反應(yīng)判斷標準

放療期間和放療后進行6個月的隨訪觀察，復(fù)查超聲、CT以及相應(yīng)的盆腔婦科檢查等。療效評價采用2009年發(fā)布的實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）[3]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）以及腫瘤進展（PD）。總有效率等于CR和PR的總和。參照RTOG/EORTC放射性損傷分級標準將相關(guān)急性期、晚期反應(yīng)分為5級。

2 結(jié)果

2.1 療效

40例宮頸癌患者經(jīng)VMAT外照射和腔內(nèi)后裝放射治療后，療效評價發(fā)現(xiàn)CR 20例（50%）、PR 16例（40%）、SD 3例（7.5%）及PD 1例（2.5%），總有效率（CR+PR）為90%。

2.2 不良反應(yīng)

全身癥狀主要表現(xiàn)為乏力（11例）、頭暈（11例）以及胃納差（9例）；局部不良反應(yīng)主要為骨髓抑制和膀胱泌尿系統(tǒng)反應(yīng)，詳見表2。

表2 不良反應(yīng)情況 [例 (%)]

3 討論

宮頸癌是婦科常見腫瘤之一。對于宮頸癌的治療，NCCN指南明確推薦IB2期以上患者應(yīng)采用根治性盆腔外照射放療加近距離腔內(nèi)放療的綜合放療方式。隨著影像技術(shù)和放療技術(shù)的不斷發(fā)展，傳統(tǒng)的放療方法正逐步被三維立體放療技術(shù)所取代。在宮頸癌的外照射中，與傳統(tǒng)前后兩野對穿照射和三維適形照射技術(shù)相比，調(diào)強放療在靶區(qū)均勻性和適形性上更具優(yōu)勢，能使危及器官膀胱的D35、D50分別減少14.62%和32.57%，直腸的D35、D50分別減少23.82%、43.68%，并使與劑量相關(guān)的急性毒副反應(yīng)明顯減少[4]。

VMAT技術(shù)作為最新的三維立體調(diào)強放療技術(shù)，在保證治療增益的情況下，縮短了治療時間，降低了患者的放療不適感，減少了靶區(qū)的位移，提高了機器的使用效率，對靶區(qū)生物效應(yīng)的提高和輻射防護的改善具有重要作用[5-7]。而近距離腔內(nèi)后裝治療則具有獨特的劑量學(xué)優(yōu)勢，能提供腫瘤區(qū)域更高的劑量學(xué)分布，內(nèi)外聯(lián)合照射相比單純外照射可達到更好的腫瘤局部控制率和遠期生存率[8]。近年來隨著三維后裝放療技術(shù)的發(fā)展，處方劑量可以基于靶體積給定，并能實現(xiàn)靶區(qū)劑量分布的個體化調(diào)整，相較于傳統(tǒng)A點的后裝計劃，三維腔內(nèi)后裝治療能在靶區(qū)適形度、危及器官保護以及局部高劑量分布等方面顯示出明顯優(yōu)勢[9-11]。

本報告顯示，VMAT外照射聯(lián)合三維腔內(nèi)后裝治療的方法可取得較好的療效，除1例病例局部復(fù)發(fā)及3例病例因腫瘤體積較大而無明顯變化以外，總有效率達到了90%，這與以往報道得到的結(jié)果相似[9-11]。相關(guān)研究表明宮頸癌具有明顯的腫瘤體積效應(yīng)，其腫瘤大小與預(yù)后顯著相關(guān)，宮頸腫瘤徑向≥4 cm的患者預(yù)后顯著低于＜4 cm的患者[12]。單純使用VMAT聯(lián)合三維腔內(nèi)后裝放療技術(shù)難以對大體積腫瘤的治療取得理想效果，插植技術(shù)和內(nèi)外融合技術(shù)的引入或許能更好地解決這個問題。

在毒副反應(yīng)方面，部分患者在放療期間出現(xiàn)明顯骨髓抑制等血液毒副反應(yīng)以及膀胱泌尿道毒副反應(yīng)。血液毒性方面：57.5%的病例發(fā)生過2～3級白細胞降低，40%的病例發(fā)生過2級血小板降低，部分病例有貧血現(xiàn)象；而膀胱泌尿道方面：1例病例因錯誤陰道沖洗方法導(dǎo)致嚴重尿路感染而出現(xiàn)3級泌尿道毒副反應(yīng)，其余病例僅出現(xiàn)2級以下毒副反應(yīng)，主要表現(xiàn)為尿頻、尿痛以及夜尿增多，其中夜尿增多表現(xiàn)最為明顯，20%的病例因夜尿超過4次而顯著影響生活；胃腸道方面：27.5%的病例出現(xiàn)1級以下的毒副反應(yīng)，主要表現(xiàn)為輕度的嘔吐和腹瀉。所有病例經(jīng)積極內(nèi)科對癥治療后癥狀得到好轉(zhuǎn)，尚未有明顯放射性膀胱出血、直腸出血的表現(xiàn)。

骨髓細胞對射線具有敏感性，相關(guān)研究表明骨髓抑制的發(fā)生隨骨盆受照體積增加而顯著增加[13-15]，低劑量射線（＜20 Gy）與急性血液系統(tǒng)毒性顯著相關(guān)。若骨盆V20體積受量超過80%，發(fā)生2級及以上血液毒副反應(yīng)的風(fēng)險將上升4.5%[14]，同時骨盆受量體積V10≥95%的患者相比V20＞76%的患者更易發(fā)生三級以上白細胞降低[15]。可見，限制骨盆V10、V20的受量體積可降低宮頸癌患者發(fā)生血液學(xué)毒性反應(yīng)的風(fēng)險。而于德洋等[7]的研究也發(fā)現(xiàn)，VMAT技術(shù)雖然減少了正常組織受照的高劑量體積，但卻為獲得更好的靶區(qū)適形性和均勻性而使低劑量照射體積增加，其周圍正常組織的V10、V20、V30劑量體積都明顯高于IMRT。所以在VMAT治療計劃中更應(yīng)注意骨盆低劑量體積的大小及劑量限制，防止嚴重急性血液毒副反應(yīng)的發(fā)生。本研究尚未把骨盆納入常規(guī)危及器官中，VMAT技術(shù)對急性血液毒性的影響和其發(fā)生機制還待進一步的研究探索。而膀胱泌尿道反應(yīng)是宮頸癌放療中常見的毒副反應(yīng)，其發(fā)生可能與膀胱充盈體積變化相關(guān)。體外放療時，每個患者對膀胱自然充盈的感覺是不同的，分次間的膀胱體積是無法完全控制的。Ahmad等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在充分進行膀胱充盈的教育指導(dǎo)下，宮頸癌患者經(jīng)6周放療后，膀胱自然充盈體積仍顯著減少了71%，平均減少46 mL每周。其所帶來的劑量影響也很明顯，充盈不良致使膀胱的平均受量和體積受量增高，其V30、V40、V45相比膀胱充盈時增高了30%、38%、31%[17]。膀胱與靶區(qū)的特殊解剖結(jié)構(gòu)關(guān)系要求膀胱無論在CT定位還是分次治療時都應(yīng)充盈其體積至最大狀態(tài)，以避免受量體積的增加，使其控制在臨床可接受范圍內(nèi)[18]。而在三維腔內(nèi)后裝時，由于植入導(dǎo)尿管，可以精確控制膀胱體積對劑量的影響，且相比二維腔內(nèi)后裝治療，三維腔內(nèi)后裝放療能用劑量體積參數(shù)進行精確評估，能更好地保護膀胱和直腸。

綜上所述，本院利用VMAT外照射聯(lián)合三維腔內(nèi)后裝治療宮頸癌取得了較好的近期療效，相關(guān)血液、膀胱泌尿道等毒副反應(yīng)經(jīng)及時對癥處理后不影響治療順利完成，但其遠期療效和相關(guān)副反應(yīng)及影響因素還需進一步地隨訪觀察和研究。