基于計算流體動力學異常切應力對Glenn術后恢復情況的定量分析研究

張弘，胡立偉，鐘玉敏，洪海筏，孫琦，劉金龍，杜雋，王謙

上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心 a. 影像診斷中心；b. 胸外科，上海 200127

引言

雙向 Glenn手術（Bidirectional Glenn Shunt，BGS）廣泛應用于復雜青紫型先心病的階段性治療，可以是一種過渡型手術，也可作為一種終結性姑息手術用于那些不適合Fontan手術的高危因素患者[1]。在術中，通過將上腔靜脈與肺動脈的端側吻合使得上腔靜脈血流流向雙側肺動脈，BGS手術可使上腔靜脈的血液均衡地進入兩肺，在不破壞肺動脈系統解剖連續性的基礎上，降低心室負荷特別是右心室負荷，改善其心功能，為最終治療青紫型先心病創造條件。

近年來，隨著計算機軟硬件性能的不斷提升，利用計算流體動力學（Computational Fluid Dynamics，CFD）方法研究先天性心臟病血流動力學機理的研究日益增多。CFD采用離散化的數值方法及電子計算機對流體無粘繞流和粘性流動進行數值模擬和分析。通過計算機數值評估并通過圖像顯示，在時間和空間上都能定量描述流場的數值解，達到對物理問題研究的目的，從而實現利用數值模擬方法揭示流體運動的基本物理特性[2]。

早在1999年，Stanford大學的Taylor CA創立了世界上第一個虛擬血管系統實驗室，嘗試通過血流動力學仿真來評價和比較不同的下肢動脈人工血管轉流術[3-4]，構建了血流動力學仿真系統，促進了一個新研究領域的出現，即基于血流動力學仿真的預測醫學。Emory大學研究的SURGM手術規劃系統，2008年首次將血流動力學計算引入兒童先天性心臟病的手術規劃中[5]。目前，CFD已經發展成為一種被廣泛接受的輔助臨床預防、診斷、治療心血管疾病的有效工具，通過CFD數值模擬，達到使用血流動力學多度評價術后恢復情況。本研究意在應用CFD的方法，通過切應力模型和振蕩切應力值評價BGS手術后的血流動力學的差異，為后期二期手術提供定量的評估參數。

1 材料與方法

1.1 成像設備與掃描序列

心臟磁共振（Cardiac Magnetic Resonance，CMR）檢查使用超導型磁共振儀（Philips Achieva 1.5TMRI System，Philips Medical Systems，Best，The Netherlands），8 通道相控陣心臟線圈，應用回顧性心電門控。

（1）相位對比序列：TR/TE（ms）=8.2/4.9，反轉角60°，視野 220～360 mm×160～240 mm，層厚 4～5 mm，體素1.3 mm×1.5 mm，激勵次數l～2次，主動脈掃描流速編碼150 mm/s，肺動脈及上下腔靜脈掃描流速編碼值60 mm/s，每個心動周期采集20個相位。

（2）平衡穩態自由進動序列：層厚4～5 mm，間隔0 mm，視野 220～360 mm×160～240 mm，體素 1.5 mm×1.3 mm，TR/TE（ms）＝ 3.0/1.5，反轉角 60°，激勵次數 2～4次，每個心動周期采集20個相位。

1.2 檢查對象

選取2014年6月至2015年12月期間就診于上海兒童醫學中心，BGS術后擬行二期Fontan術前實施CMR檢查患者共8例。本研究由本院倫理委員會批準并按照赫爾辛基宣言進行，并且家長簽署了孩子同意檢查的知情同意書。考慮到影響肺動脈壓力變化的因素較多，為了有效地分析數據，根據超聲心動圖檢查結果制定納入標準：① 右側BGS術后；② 無肺動脈前向血流；③ 無明顯靜脈側枝血管形成；④ 腔肺吻合口及左右肺動脈無明顯狹窄。排除指標：心律失常、造影劑過敏、掃描不配合、圖像模糊的術后患者不納入研究。

1.3 個體化模型3D建模

將由CMR導出DICOM格式的圖像數據導入高度集成的醫學圖像處理軟件Materialise?-Mimics 17.0中，對由CMR獲取的圖像數據的質量進行增強，實現圖像的預處理，通過篩選選取BGS手術重建區域完好的圖像，去除周圍組織，界定目標圖像的閾值，重建出分流區域的三維數字圖像，最后導出以三角形面單元構成的一組STL格式的數字化三維血管幾何模型，見圖1。其中8例患者的個體化BGS三維模型圖，見圖2。

圖1 BGS三維建模流程圖

圖2 本研究中BGS三維建模8例模型

1.4 血流計算模擬

本研究采用CFD專業計算軟件ANSYS?-CFX 14.5完成計算模擬整個心動周期內20個時相收縮、舒張連續變化的流速作為計算入口邊界條件。同時，假定血管壁為剛性，血液為不可壓縮的牛頓流體，密度1060 kg/m3，動力粘度0.0035 kg/m·s，用于求解不可壓縮Navier-Stokes方程，見公式（1）。左右肺動脈的出口邊界設為平均壓力出口邊界，在其延長段出口壓力設為恒定值，大小為10 mmHg，管壁均滿足固壁無滑移條件。

式中U為速度，P為壓力，ρ為密度，μ為動力粘度。

1.5 血流動力學參數

切應力（Wall Shear Stress，WSS）計算中，假設流經BGS血液為牛頓流體，則根據流體力學基本定義，其切應力表達為：

時間平均切應力表示為：

其中，T為一個心動周期的時間。另外，振蕩切應指數（Oscillatory Shear Index，OSI）表示為：

OSI用于量化血流的脈動程度和主要血流方向，其范圍在0～1之間，0表示整個心動周期皆為前向血流，1表示全為返流。當它為0.5時表示血流為平均血流速度等于0的純振蕩血流。

2 研究結果

通過計算流體動力學處理后，計算得到8例Glenn術后患兒的切應力圖（圖3），本研究的8例患兒計算得到的平均振蕩切應力為（0.233±0.067）Pa。在本研究中計算出BGS重建區域的平均OSI值和切應力圖可作為BGS手術另一評價標準。8例Glenn術后振蕩切應力分別為0.21、0.23、0.26、0.18、0.35、0.28、0.14、0.16 Pa。

圖3 本研究中BGS 8例三維應變力模型

3 討論

壁面切應力值及其分布是影響內皮細胞功能和基因表達的重要因素。高OSI值與關注區域的內皮細胞損傷有很大的關系。BGS術后肺循環血流處于無脈動血流的狀態，無脈動血流情況下肺血管內皮受到的切應力要明顯低于正常生理狀態。血液沿上腔靜脈—肺動脈血管壁表面流動，對血管壁面內皮細胞施加一個切向力，即切應力。研究表明切應力是血管內皮細胞損傷最直接和最重要的刺激因素，低于正常的異常切應力會引起血管內皮功能的損傷[6]。如圖2與圖3對應所示，病例7中上腔靜脈和左肺動脈存在低切應力的情況，同時其振蕩切應力為8例患兒的最低值0.14 Pa。有研究表明，在低切應力的情況下，內皮細胞的凋亡增加，血管內皮細胞合成一氧化氮合酶、分泌一氧化氮減少和內皮素-1增加，低切應力還可上調細胞間粘附分子-1、血管內皮生長因子和促炎癥細胞因子（TNF-α、IFN-γ）的表達[6]。此外，切應力還可通過NF-κB依賴的途徑增加基質金屬蛋白酶活性，引起細胞外基質的降解。這些低切應力下的病理生理過程都可能引起BGS術后肺血管內皮功能障礙的發生。

因此，BGS術后肺血管內皮功能障礙的發生日益增多，隨后發生一系列的并發癥。首先，肺血管內皮功能障礙引起了肺動靜脈畸形的發生。據統計，25%左右的患兒在BGS術后，肺靜脈平均氧飽和度＜90%，提示發生PAVM[7]。PAVM的發生會導致肺動脈血液通過異常的肺動靜脈交通直接匯入肺靜脈，從而使患兒發生進展性缺氧，并影響二期Fontan手術的療效。不同的研究證實，低切應力的血流還會改變內皮細胞的表型[8-9]，血管內皮細胞表型的改變會使BGS術后肺毛細血管異常再生，形成肺動脈靜脈畸形[10]。另有研究證實，BGS術后肺血管血管內皮生長因子表達增多，但是內皮細胞增生標志物表達卻沒有增加，提示肺血管發生了病理性重塑[11]。

其次，低切應力對肺血管內皮功能的損傷作用引起了腔肺吻合術后肺動脈高壓的發生。腔肺吻合術后肺動脈高壓是一類特殊、常見但是嚴重的術后肺動脈高壓[12]。BGS術后肺血回流缺少心臟泵壓而依靠單純的胸腔負壓，所以即便肺動脈壓力和肺動脈阻力輕微升高（肺動脈壓力＞25 mmHg），肺血流也會明顯減少（中心靜脈壓＞15 mmHg），影響手術療效，甚至不能進行二期Fontan手術[12]。目前的研究支持異常切應力介導的肺血管內皮損傷，是肺阻力增高以及肺小血管增生的始發因素和病理機制，其嚴重程度則可以提示肺血管內皮損傷程度[13-14]。Henaine等[15]的研究也表明，BGS術后肺血管內皮一氧化氮合酶合成減少，內皮依賴性的肺血管舒張反應減弱，從而發生術后肺動脈高壓。

切應力在1.0～1.5 Pa之間誘導內皮細胞基因表達產生重塑，而切應力在0.4 Pa會誘導細胞產生凋亡[16]。因此，高壁面切應力梯度亦會增加壁面的滲透性以及內皮損傷。本研究中也存在一定的局限性：① 血管壁面假設為剛性壁，忽略了血管彈性與流體的相互作用，未來工作將考慮采用流固耦合的計算方式進行改善；② 為了方便計算，血液未考慮其非牛頓特性。

4 結論

綜上所述，低切應力易引起血管內皮細胞損傷，對于BGS術后患者易發生肺動靜脈畸形和肺高壓等并發癥，對于術后可利用計算血流動力學對切應力和平均振蕩切應力進行定量預估評價有助于了解患者血流動力學情況。在未來的研究中血管剛性等因素都應該被考慮到，從而使外科手術規劃的方法更好地應用到臨床上。