奧希替尼的臨床研究進(jìn)展

讓瑩子 張翠翠 張鐳

2015年中國(guó)肺癌新發(fā)病例73.3萬，死亡病例61.0萬。發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤的首位[1]。肺癌按癌細(xì)胞形態(tài)可分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC占肺癌的80%～90%[2]。隨著分子靶向治療的快速發(fā)展，以吉非替尼、厄洛替尼等為代表的第一代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKIs）已成為EGFR突變型晚期NSCLC非常重要的治療藥物。但令人遺憾的是，使用該藥物治療一段時(shí)間后，相當(dāng)大比例的NSCLC患者會(huì)出現(xiàn)獲得性耐藥，他們的用藥時(shí)間為9～11個(gè)月[3]。經(jīng)過不斷的改進(jìn)，奧希替尼成為第一個(gè)應(yīng)用于臨床的第三代EGFR-TKIs，在結(jié)構(gòu)上，他與突變形式的EGFR不可逆地結(jié)合，這在有效對(duì)抗T790M突變的同時(shí)也對(duì)抗了EGFR敏感突變，同時(shí)克服了第一代藥物耐藥和第二代藥物的選擇性問題[4]。

1 化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制

奧希替尼（AZD9291，osimertinib），是AstraZeneca公司開發(fā)的第三代不可逆表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑[5-6]。奧希替尼是一種可強(qiáng)效通過靶向半胱氨酸-797與共價(jià)ATP位點(diǎn)相結(jié)合的不可逆EGFR抑制劑[7]。在細(xì)胞系及肺癌移植瘤小鼠模型中，奧希替尼可能通過以下機(jī)制抑制肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)：（1）阻斷突變EGFR同源二聚化從而阻止受體激活；（2）誘導(dǎo)EGFR突變細(xì)胞降解。

2 藥動(dòng)學(xué)

奧希替尼半衰期為55 h，Tmax為6 h，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間為22 d。在高脂肪、高熱量餐后服用，藥物的Cmax和AUC較空腹分別升高14%和19%[8]。奧希替尼在體內(nèi)的蛋白結(jié)合率較高，在體外它主要經(jīng)氧化及脫烷基化途徑代謝。奧希替尼競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP3A，其與酶抑制劑和誘導(dǎo)劑的相互作用未見報(bào)道[9]。主要由糞便排泄，腎臟少量排泄。在輕、中度腎損傷及輕度肝損患者中，未觀察到顯著的藥代動(dòng)力學(xué)差異，而在重度腎損傷和中至重度肝損傷患者中的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)暫缺。同時(shí)建議育齡期患者應(yīng)有效避孕，哺乳期婦女在服用本藥期間應(yīng)停止哺乳。

3 臨床療效

2016年發(fā)表的使用奧希替尼治療NSCLC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)[10]顯示，70%（140例/199例）的患者達(dá)到客觀緩解，其中完全緩解6例，部分緩解134例。藥物不良事件包括肺栓塞7例（3.5%），治療相關(guān)致死事件為間質(zhì)性肺病。由于療效確切，美國(guó)FDA在2015年11月13日加速批準(zhǔn)了奧希替尼用于治療伴有T790M突變陽性的NSCLC患者。2016年世界肺癌大會(huì)公布了奧希替尼對(duì)比鉑類聯(lián)合培美曲塞治療NSCLC的隨機(jī)Ⅲ期臨床研究結(jié)果，該項(xiàng)研究[11]共納入419例患者，入組患者均為組織活檢確認(rèn)為T790M突變。結(jié)果顯示奧希替尼組療效顯著，中位緩解持續(xù)時(shí)間9.7個(gè)月，而化療組僅為4.1個(gè)月。奧希替尼最常見的不良反應(yīng)為腹瀉和皮疹，明顯輕于化療組。該項(xiàng)研究結(jié)果更充分證實(shí)了奧希替尼對(duì)T790M突變陽性的晚期NSCLC患者的療效優(yōu)于化療，且安全性高，不良反應(yīng)輕。該大會(huì)同時(shí)還報(bào)道了東亞地區(qū)奧希替尼治療T790M突變的晚期NSCLC患者的臨床研究結(jié)果[12]。該研究共入組171例患者，中位治療時(shí)間5.6個(gè)月。經(jīng)評(píng)審中心確認(rèn)的客觀緩解率和疾病控制率分別為60%和88%，最常見的不良反應(yīng)分別為腹瀉、皮疹和痤瘡、皮膚干燥。這一結(jié)果與全球研究結(jié)果相似。

4 肺癌腦轉(zhuǎn)移

晚期肺癌經(jīng)常發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，約10%的晚期肺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，而晚期NSCLC的腦轉(zhuǎn)移率則高達(dá)30%～50%[13]。Yang J等[14]在2015年世界肺癌大會(huì)上報(bào)道的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示：奧希替尼在小鼠腦組織中濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于吉非替尼和阿法替尼。Jiang T等[15]報(bào)道了T790M陽性突變的晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者服用奧希替尼的兩個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)在6周內(nèi)客觀緩解率可達(dá)54%、疾病控制率為92%。近年來，許多報(bào)道稱奧希替尼對(duì)顱內(nèi)病灶有良好的控制，除了能克服T790M突變耐藥，其作為一線用藥治療ECFR突變陽性的晚期肺癌患者的前景廣闊[16]。

5 聯(lián)合用藥

熊志成等[17]進(jìn)行了奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療伴T790M突變肺腺癌的療效與機(jī)制的研究實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)在動(dòng)物模型中進(jìn)行，分4組給藥：低劑量奧希替尼組、高劑量奧希替尼組、低劑量奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗組、高劑量奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗組。給藥2周后，低劑量奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗組腫瘤體積明顯小于低劑量奧希替尼單藥組（P＜0.05）。此實(shí)驗(yàn)表明在伴T790M突變的肺腺癌的治療中，貝伐珠單抗能夠顯著增加奧希替尼的治療能力。趙麟[18]進(jìn)行了奧希替尼聯(lián)合地塞米松治療NSCLC的研究實(shí)驗(yàn)。本實(shí)驗(yàn)建立小鼠肺癌模型后，按奧希替尼組，地塞米松組，聯(lián)合用藥組和對(duì)照組分組。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥組腫瘤生長(zhǎng)速度明顯放緩，與對(duì)照組和單獨(dú)用藥組有顯著性差異（P＜0.05）。

靶向藥物因具有靶向、安全等優(yōu)點(diǎn)而日益受到患者的青睞，但長(zhǎng)期使用后會(huì)產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致疾病進(jìn)展。近年來，作用于EGFR T790M突變的第三代EGFR-TKIs奧希替尼的研發(fā)取得了突破性進(jìn)展[19]。臨床數(shù)據(jù)表明，奧希替尼具有明顯的療效[20]，有希望作為一線藥物治療晚期NSCLC患者，這無疑會(huì)為NSCLC的治療帶來曙光。