多西他賽聯(lián)合吡柔比星用于乳腺癌保乳術(shù)后輔助化療療效及安全性分析

徐 璐，陳峙霖

（海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液腫瘤內(nèi)科，海南 海口 570102）

乳腺癌病灶多，易轉(zhuǎn)移，易復(fù)發(fā)，治療難度非常大，嚴(yán)重威脅患者的生命健康[1]。當(dāng)前，臨床通常采用手術(shù)治療，相較于乳房切除術(shù)，患者不僅生存率較高，還能保留乳房，明顯提高術(shù)后生活質(zhì)量，臨床應(yīng)用廣泛。但保乳術(shù)后腫瘤易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等，故臨床通常會進行輔助化療以改善預(yù)后[2]。本研究中比較了乳腺癌行保乳術(shù)后采用不同輔助化療方法的療效及安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合乳腺癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，且經(jīng)病理檢查確診；癌細胞未轉(zhuǎn)移；無放療、化療史。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者對研究知情且簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心、腎、肝等臟器病變；造血功能障礙；妊娠期或哺乳期。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝38）

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2013年3月至2014年4月收治的乳腺癌患者76例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組，各38例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0．05），具有可比性。詳見表 1。

1．2 方法

兩組患者在行乳腺癌保乳術(shù)治療后均經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管（PICC）進行深靜脈化療。對照組患者采用多西他賽聯(lián)合阿霉素輔助化療，每日1次，多西他賽注射液（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20064301，規(guī)格為每支 0．5 mL ∶20 mg）75 mg ／m2，每個療程第一天靜脈滴注，注射用鹽酸阿霉素（輝瑞制藥 ＜無錫＞有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20013334，規(guī)格為每支 10 mg）50 mg／m2，每個療程第一天靜脈滴注，21 d為1個療程，持續(xù)化療6個療程[4]。研究組患者采用多西他賽注射液聯(lián)合注射用鹽酸吡柔比星（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20100406，規(guī)格為每支 10 mg）輔助化療，每個程第一天靜脈滴注多西他賽注射液75 mg／m2，注射用鹽酸吡柔比星50 mg／m2，21 d為1個療程，持續(xù)化療6個療程[5]。

1．3 觀察指標(biāo)

生存情況：中位生存期，即生存率累計至50%的生存時間，也表示只有50%的個體可在這一時間段存活；5年生存率，即經(jīng)治療后，生存超過5年的比例。

預(yù)后因子水平：化療后對患者進行空芯針活檢，采用免疫組化SP法檢測患者預(yù)后因子Ki-67、雌激素受體（ER）、人表皮生長因子受體 -2（Her-2）表達情況[6]。

臨床療效：化療完成后，腫瘤完全消失，且無癌細胞浸潤，為完全緩解；腫瘤縮小程度大于50%，且未出現(xiàn)新病灶，為部分緩解；腫瘤縮小程度小于50%，或增大程度小于25%，為無變化；腫瘤增大程度大于25%，或出現(xiàn)新病灶，為進展。有效＝完全緩解＋部分緩解。

安全性：觀察兩組化療過程中的不良反應(yīng)[7]。

1．4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19．0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。Kaplan-Meier法計算生存率并繪制生存曲線，生存率的比較用Log-rank檢驗。計數(shù)資料以百分率表示，行 χ2檢驗。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見圖1、圖2及表1至表4。

圖1 不同TNM分期患者的生存時間比較

圖2 不同組織學(xué)分級患者的生存時間比較

表1 影響乳腺癌患者中位生存期和5年生存率的單因素分析（n＝76）

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝38]

表3 兩組患者化療過程中不良反應(yīng)比較[例（%），n＝38]

表4 兩組患者化療后預(yù)后因子表達情況比較（例，n＝38）

3 討論

研究顯示，組織學(xué)分級、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況均與乳腺癌患者生存率有密切關(guān)系[8]。因此，乳腺癌在行保乳術(shù)治療后，一定要結(jié)合相應(yīng)的輔助化療，以降低腫瘤的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，提高遠、近期生存率[9]。

多西他賽為紫杉醇類藥物，作用于細胞有絲分裂期，對微管的穩(wěn)定能力是普通紫杉醇的2倍以上[10]。紫杉醇是由太平洋紅豆杉樹皮中分離出的抗腫瘤藥物，通過對分裂間期和有絲分裂期細胞功能必需的微管網(wǎng)絡(luò)進行干擾而發(fā)揮抗腫瘤作用[11]。阿霉素為具有抗腫瘤效果的抗菌藥物，可通過阻礙和抑制mRNA和DNA的合成過程（尤其是對mRNA的抑制最明顯），滅殺各種不同生長周期的腫瘤細胞，抗腫瘤效果良好。但該藥有很強的細胞毒性，使用中易出現(xiàn)血小板和白細胞減少、脫發(fā)、骨髓抑制、心臟毒性等不良反應(yīng)[12]。吡柔比星是一種半合成的、與阿霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，進入細胞核后會快速嵌入DNA核酸堿基對之間，干擾DNA轉(zhuǎn)錄過程，進而阻礙mRNA合成，同時抑制DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱ和聚合酶的活性，干擾DNA合成[13]。吡柔比星能同時干擾mRNA和DNA的合成，使細胞無法進入到增殖周期的G2期，抑制腫瘤細胞的生長和分裂過程，進而使腫瘤細胞凋亡[14]。當(dāng)前，蒽環(huán)類藥物是臨床治療乳腺癌使用時間最長、效果最好的抗腫瘤藥物。但由于吡柔比星進入細胞內(nèi)的速度要遠遠快于阿霉素，且在細胞內(nèi)保留時間也較長，故抗腫瘤作用更持久。相關(guān)研究表明，蒽環(huán)類和紫杉醇類抗腫瘤藥物的耐藥性不會重疊，按一定順序用藥能發(fā)揮協(xié)同作用，抗腫瘤效果更好[15]。本研究結(jié)果顯示，研究組有效率明顯高于對照組（P＜0．05），提示多西他賽聯(lián)合吡柔比星輔助化療可有效提高療效。吡柔比星的抗腫瘤活性比阿霉素高，且心臟毒性、脫發(fā)、骨髓抑制等不良反應(yīng)也更少[16]?；熯^程中，研究組患者嘔吐、惡心、口腔潰瘍、骨髓抑制、脫發(fā)等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0．05），表明乳腺癌在行保乳術(shù)治療后采用多西他賽聯(lián)合吡柔比星輔助化療，可有效減少化療不良反應(yīng)。

乳腺癌患者體內(nèi)的Ki-67，ER，Her-2的表達水平可直接用于判斷乳腺癌的預(yù)后，ER的過度表達說明基因已擴散，腫瘤的惡性程度較高，治療反應(yīng)差，會出現(xiàn)易復(fù)發(fā)和生存期比較短的問題[17]。Her-2基因跟乳腺癌的發(fā)生有密切關(guān)系，基因的過度表達表明腫瘤惡性程度很高，易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和進展，預(yù)后也較差[18]。Ki-67抗原因子可用于判斷細胞增殖活性，是確定惡性或良性組織生長的一種標(biāo)志，在乳腺癌組織中，如Ki-67表達水平過高，提示腫瘤細胞增殖很活躍，侵襲性高，惡性程度較高，易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[19]。研究結(jié)果顯示，化療完成后，研究組患者3因子陰性率明顯高于對照組（P＜0．05）。表明乳腺癌在行保乳術(shù)后采用多西他賽聯(lián)合吡柔比星輔助化療，可有效降低體內(nèi)Ki-67，ER，Her-2等預(yù)后因子的表達水平，減少疾病的復(fù)發(fā)和腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移，提高無病生存率[20]。

綜上所述，乳腺癌行保乳術(shù)后采用多西他賽聯(lián)合吡柔比星輔助化療，可有效減少化療過程中的不良反應(yīng)，減弱機體組織中Ki-67，ER，Her-2等預(yù)后因子的表達。