翼管神經(jīng)切斷術(shù)治療難治性變應(yīng)性鼻炎的分子機制

吳烽芳 廖軍 蔡耿明 楊宏宏 林偉年

變應(yīng)性鼻炎是耳鼻咽喉科的常見病、多發(fā)病，是I型變態(tài)反應(yīng)在鼻腔黏膜的局部表現(xiàn)。

本文中所定義的難治性變應(yīng)性鼻炎（intractable allergic rhinitis），是指我科在臨床治療中發(fā)現(xiàn)的一小部分患者，按照新版“變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南”，經(jīng)過嚴格、規(guī)范的環(huán)境控制、藥物治療、特異性免疫治療、健康教育等治療后仍無法控制鼻癢、鼻塞、打噴嚏、流清水樣涕等癥狀[1]，我科將2012年5月—2018年6月診治的63例這類患者作為實驗對象，進行低溫等離子鼻內(nèi)鏡下翼管神經(jīng)切斷術(shù)，并檢測鼻腔呼出氣一氧化氮、血清嗜酸性粒細胞在治療前后的含量并進行統(tǒng)計。現(xiàn)報道如下，以期探討切斷翼管神經(jīng)治療該疾病的分子機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2012年5月—2018年6月診治的63例難治性變應(yīng)性鼻炎患者作為實驗組，進行低溫等離子鼻內(nèi)鏡下翼管神經(jīng)切斷術(shù)。其中男性48例，女性15例，年18～51歲，平均年齡為（36.7±3.8）歲。選取我院同時期診治的58例難治性變應(yīng)性鼻炎患者作為對照組，進行藥物保守治療。其中男性39例，女性19例，年齡17～54歲，平均年齡為（36.1±3.5）歲。按隨機原則進行分組，兩組年齡、性別、身高、體質(zhì)量、病史等方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

入選原則：參照新版“變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南”，經(jīng)過嚴格、規(guī)范的環(huán)境控制、鼻腔類固醇激素及口服藥物（包括抗組胺藥物、抗白三烯藥物等）、特異性免疫治療、健康教育等治療后仍無法控制鼻癢、鼻塞、打噴嚏、流清水樣涕等癥狀，已嚴重影響生活工作者。

排除原則：（1）急性上呼吸道感染、急慢性鼻竇炎、支氣管炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺炎等氣道炎癥性疾病。（2）代謝性疾病，如糖尿病、甲狀腺功能亢進或低下、血液病、自身免疫病等。（3）排除其他系統(tǒng)性疾病，如心臟病、原發(fā)性高血壓等。（4）影響鼻腔的全身性疾病，如韋格納肉芽腫、惡性腫瘤等。（5）入選前1個月內(nèi)使用全身性皮質(zhì)類固醇激素、局部皮質(zhì)類固醇、抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑、鼻腔清洗和抗生素等。（6）可能會影響研究的手術(shù)治療，如鼻腔和鼻竇手術(shù)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 實驗組全部采用以下方法：全麻氣管插管，1：1 000腎上腺素鹽水棉片收斂雙側(cè)鼻黏膜，切除中鼻甲后端1/3，低溫等離子刀在中鼻甲后端附著處上方0.5 cm處作弧形切口，下外側(cè)達后鼻孔上方0.5 cm，向外側(cè)分離黏骨膜，直到蝶腭孔后緣，繼續(xù)向外分離，找到前后走行的翼管。低溫等離子刀在翼管前口切斷翼管神經(jīng)并清除翼管前方的軟組織，徹底暴露出骨性翼管前口，再次確認前后走行的翼管神經(jīng)，切斷翼管內(nèi)的神經(jīng)和血管[1]。

對照組采用抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素治療1個月。

1.2.2 實驗指標 （1）總有效率：要求患者認真完成視覺模擬量表（VAS），記錄治療前、治療后3個月的癥狀積分，根據(jù)癥狀積分的改變，對療效進行判定，分為顯著改善、明顯改善、無效三個類別。總有效率=（顯著改善+明顯改善）/總樣本數(shù)×100%。其中，“顯著改善”指治療前后癥狀得分改善超過30%，“明顯改善”指治療前后癥狀得分改善在10%～30%，“無效”指治療前后癥狀得分無改善或者小于10%。

（2）鼻腔呼出氣一氧化氮（nitric oxide，NO）濃度測定：于治療前、治療后3個月分別進行檢測。患者在安靜狀態(tài)下進行，采用瑞典Aerocrine公司生產(chǎn)的呼出一氧化氮測定系統(tǒng)（型號：NIOX VERO）。嚴格按照產(chǎn)品說明書的檢測方法進行操作，受試者取坐位，將橄欖形鼻探測頭放置于一側(cè)前鼻孔，深吸氣后用口勻速呼氣，保持壓力在5～10 cmH2O，通過取樣管連續(xù)抽吸鼻腔氣體20～30 s，獲得至少3 s以上鼻腔NO高峰平臺期，每側(cè)鼻腔重復(fù)測量3次取平均值，記錄治療前、治療后3個月的數(shù)值。

（3）血清嗜酸粒細胞（eosinophil，EOS）檢測：采用ELISA流式細胞學技術(shù)進行檢測，記錄治療前、治療后3個月的數(shù)值。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行實驗數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采取χ2檢驗；定量資料采取（±s）表示，采取t檢驗。P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床效果

實驗組63例手術(shù)后隨訪3個月，有44例鼻癢、鼻塞、打噴嚏、流清水樣涕顯著改善，8例明顯改善，11例無效，總有效率達82.5%。對照組58例治療后隨訪3個月，有13例鼻塞、鼻癢、打噴嚏、流清水樣涕顯著改善，21例明顯改善，24例無效，總有效率達58.6%，見表1。

2.2 實驗結(jié)果

兩組治療前鼻腔呼出氣NO濃度差異無統(tǒng)計學意義，治療后鼻腔呼出氣NO濃度下降，差異存在統(tǒng)計學意義，見表2。

兩組治療前血清EOS水平差異無統(tǒng)計學意義，治療后血清EOS水平均下降，差異存在統(tǒng)計學意義，見表3。

3 討論

難治性變應(yīng)性鼻炎是耳鼻喉科治療的難點、熱點之一。隨著鼻內(nèi)鏡和低溫等離子技術(shù)的普及，高清視野暴露和極少量的出血，使翼管神經(jīng)切斷術(shù)重新被臨床醫(yī)生關(guān)注。近年來，不少學者均在進行翼管神經(jīng)切斷術(shù)治療變應(yīng)性鼻炎的研究[2-5]。朱夢璐等[6]進行了Meta分析，指出鼻內(nèi)鏡下翼管神經(jīng)切斷術(shù)對中重度AR的療效相對于保守治療更佳。

回顧變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機制，我們認為，既然最終效應(yīng)部分是由于肥大細胞和嗜堿細胞脫顆粒引起組胺、5-羥色胺、肝素等介質(zhì)分泌增加，導致癥狀發(fā)生[5]。因此，可否嘗試從“降低肥大細胞脫顆粒”這個環(huán)節(jié)著手，采用手術(shù)方式進行治療？眾所周知，翼管神經(jīng)屬于混合神經(jīng)，支配鼻腔和鼻竇3/4區(qū)域的血管收縮和腺體分泌，同時還發(fā)出部分纖維到淚腺和舌[1]。實驗組患者進行低溫等離子鼻內(nèi)鏡下翼管神經(jīng)切斷術(shù)后，82.5%的患者鼻癢、鼻塞、噴嚏、水樣分泌物等鼻部癥狀均得到不同程度改善。查閱國內(nèi)外大量文獻[4]后發(fā)現(xiàn)：翼管神經(jīng)受電刺激后可致肥大細胞脫顆粒增強。切斷翼管神經(jīng)后，觀察術(shù)后3個月的黏膜標本，發(fā)現(xiàn)鼻腔腺體恢復(fù)正常，漿液腺數(shù)量減少，黏液腺重新出現(xiàn)，黏液層恢復(fù)，黏膜上皮固有層水腫減輕，上皮恢復(fù)假復(fù)層狀態(tài)，嗜酸性粒細胞消失，肥大細胞增加，脫顆粒過程減少，介質(zhì)分泌減少，同時鼻腔分泌物及淚腺的分泌減少。因此，我們推測手術(shù)阻斷了I型變態(tài)反應(yīng)的效應(yīng)通路，降低了炎癥反應(yīng)，嗜酸性粒細胞聚集減少，最終肥大細胞脫顆粒減少，介質(zhì)釋放減少，癥狀得到控制。

Su WF等[7]（2014）曾明確指出干眼的恢復(fù)存在一定的必然性，即支配淚液分泌的神經(jīng)分支繞過蝶腭神經(jīng)節(jié)進行突觸換元，手術(shù)中切斷蝶腭神經(jīng)節(jié)前的神經(jīng)分支，不影響淚液的分泌，推測眼干可能與術(shù)后傷口腫脹有關(guān)。因此，術(shù)后出現(xiàn)干眼癥狀時，無需過分擔憂，我們給予上述5例患者使用增加淚液分泌的眼藥水，滴眼1個月后癥狀均好轉(zhuǎn)。

上呼吸道是產(chǎn)生NO的主要部位，其濃度較下呼吸道高至上百倍[8]。呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）含量是反應(yīng)上下氣道炎癥反應(yīng)程度的指標[9]，是一種簡單、無創(chuàng)且能反復(fù)測量的客觀評估氣道炎癥的方法，加強對其臨床應(yīng)用價值的研究，可進一步提高鼻部炎癥的診療水平。在炎癥情況下，局部NO合成增強，由iNOS催化產(chǎn)生的大量NO和NO促氧化反應(yīng)的衍生物，不但通過促炎反應(yīng)導致組織破壞，而且通過嗜酸性粒細胞聚集、促進血管充血以及增加鼻分泌物進而促進鼻黏膜炎癥反應(yīng)，促進纖毛運動，發(fā)揮抑菌和抗病毒作用[10]。劉承耀等[10]證實，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后鼻NO濃度下降，與對照組結(jié)果一致。我們認為，切斷翼管神經(jīng)后，原本存在的鼻腔黏膜副交感神經(jīng)功能優(yōu)勢得以逆轉(zhuǎn)，乙酰膽堿及其對應(yīng)的膽堿能受體的作用減弱，上皮水腫減輕，上皮功能部分恢復(fù)[11]。在絕大多數(shù)非AR患者中，外周血EOS含量正常，外周血嗜酸性細胞（EOS）增高有可能作為AR的有效輔助檢測指標[12]，因此，治療后EOS下降可以作為變態(tài)反應(yīng)疾病療效判斷的客觀依據(jù)。

表1 兩組臨床效果比較

表2 兩組治療前后鼻腔呼出氣NO濃度（ppb）

表3 兩組治療前后血清EOS水平（L）

低溫等離子鼻內(nèi)鏡下翼管神經(jīng)切斷術(shù)短期內(nèi)對癥狀控制具有較好的效果，是一種簡單可行的手術(shù)方式。由于隨訪例數(shù)及時間限制，遠期效果尚需進一步臨床驗證。變應(yīng)性鼻炎發(fā)病機制復(fù)雜，仍需進一步研究。鼻腔呼出氣一氧化氮、血液嗜酸性粒細胞含量在治療后下降，且操作簡便，無副作用，可考慮作為臨床療效判斷的指標。