熒光素鈉不良反應影響因素回歸分析

沈漢斌，王波，王笑君

熒光素鈉注射液適用于眼底熒光造影(FFA)，其進入人體后有可能發生不良反應，有時甚至是嚴重不良反應[1]以至于危及生命[2-3];但是FFA檢查方法在眼科極為常見，比如眼底病的診斷與鑒別診斷、療效及預后觀察與判定、病理研究等[4-9];為了提高用藥的安全性、促進合理用藥，我們回顧性分析了634例行FFA時的臨床資料，探討導致不良反應發生的相關影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料2013年6月至2016年6月，連續樣本(武漢市第五醫院和武漢艾格眼科醫院)共634例，其中男性318例，女性316例;其中<45歲151例，≥45～<65歲315例，≥65歲168例;有既往史381例，無既往史253例，既往史包括全身疾病和眼科疾病，全身疾病為糖尿病，眼科疾病包括：白內障及其術后、高度近視、低視力待查、弱視、眼底病和黃斑變性和水腫、視網膜病和視網膜部分動脈阻塞、葡萄膜炎、眼外傷和眼球挫傷、青光眼、玻璃體渾濁和出血;眼科疾病按照ICD-10/H00-H59分類：無異常41例，鞏膜、角膜、虹膜和睫狀體疾病26例，晶狀體疾病4例，脈胳膜、視網膜疾病486例，青光眼11例，玻璃體和眼球疾病24例，視神經和視通路疾病39例，視覺障礙和失明3例;眼前節疾病行FFA主要排除性檢查，排除眼底疾患，不是檢查首選。

熒光素鈉注射液為廣西梧州藥業生產(國藥準字H45021477)(3 mL×0.6 g)，用稀釋液靜脈注射法行過敏試驗無不適后，再行快速靜脈注射(4～8 s內)20%熒光素鈉3 mL;眼底檢查結束后休息30 min，觀察病人有無不良反應，若無或輕度不良反應待平穩恢復后均可離去。

在634例病人中發生中重度藥品不良反應[10]22例(3.47%);其中男性14例，女性8例;其中<45歲10例，≥45～<65歲10例，≥65歲2例。最快發生過敏反應在注射造影劑后30 s，最長時間為15 min;≤1 min 6例，1～5 min 3例，≥5 min 13例。

1.2研究方法634例登記病例logistic回歸模型及賦值：每個病例的參數變量有：姓名、性別、年齡、眼底疾病、既往病史、過敏試驗陰性。因變量-過敏試驗陰性(0，1)，出現過敏反應癥狀的22例取值為“1”，其余612例取值為“0”;自變量：性別(男=1，女=0)，年齡(“1”為<45歲，“2”為≥45～<65歲，“3”代表≥65歲)，眼底疾病(“0”：無異常、“1”：眼瞼、淚腺系統和眼眶疾病、“2”：眼結膜疾病、“3”：鞏膜、角膜、虹膜和睫狀體疾病、“4”：晶狀體疾病、“5”：脈胳膜、視網膜疾病、“6”：青光眼、“7”：玻璃體和眼球疾病、“8”：視神經和視通路疾病、“9”：眼肌、雙眼運動、眼睛調節和屈光異常、“10”：視覺障礙和失明、“11”：眼及附器的其它疾病)，既往病史 (“1”=有，“0”=無)。

2 結果

2.1中重度熒光素鈉注射液不良反應634例中發生中重度不良反應22例，其中涉及一個器官或系統的有15例，分別是：呼吸系統3例(主要癥狀為咽部癢和咳嗽)、循環系統2例(癥狀及體征為頭暈、心慌、面色蒼白、低血壓或高血壓、ST-T段改變)、皮膚10例(癥狀為頭面部、背部、上肢以及全身瘙癢和皮膚出現蕁麻疹)，涉及兩個系統或器官的有6例，他們是：涉及消化系統和循環系統2例(1例表現為胃部不適、面色蒼白、大汗淋漓和血壓下降，另外1例表現為惡心、胃腸道反應和胸悶)、涉及內分泌和循環系統1例(表現為低血糖、頭暈、乏力和低血壓)、涉及皮膚和呼吸系統2例(1例表現為為蕁麻疹、咽部癢和咳嗽，另外1例為顏面部癢和皮膚出現蕁麻疹)、涉及呼吸和神經系統1例(表現為口唇發麻和喉部癢)，涉及皮膚、循環和神經系統1例(表現為聲音嘶啞、口唇發麻、軀干部癢和低血壓)。

2.2中重度熒光素鈉注射液不良反應的單因素分析熒光素鈉注射病人中重度不良反應與病人的年齡與既往史密切相關(P<0.05)，而與病人的性別與眼底疾病無關(P>0.05)，見表1。

表1 熒光素鈉注射病人中重度不良反應的影響因素分析/例

2.3中重度熒光素鈉注射液不良反應的多因素Logistic回歸分析以本研究病人資料為樣本，以藥物過敏試驗結果為應變量，賦值1=結果陽性(不良反應)、0=結果陰性，將單因素分析中P<0.05的指標(年齡、既往史)為自變量，建立非條件logistic回歸模型。考慮到自變量較少，經臨床專家討論，增加臨床試驗的眼底疾病情況指標，最終納入3個變量。

回歸采用后退法，設定α剔除=0.05。結果：年齡(≥45～<65歲)、有既往史2個指標/變量均為中重度熒光素鈉注射液不良反應的危險因素(P<0.05)。其中既往病史為最重要的影響因素，OR值高達5以上。見表2。

表2 熒光素鈉中重度不良反應影響因素的多因素logistic 回歸分析

3 討論

3.1不良反應分度嚴重藥品不良反應是指因使用藥品引起以下損害情形之一的反應[1]：(1)導致死亡;(2)危及生命;(3)致癌、致畸、致出生缺陷;(4)導致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷;(5)導致住院或者住院時間延長;(6)導致其他重要醫學事件，如不進行治療可能出現上述所列情況的。本文22例可部分歸為嚴重藥品不良反應，但余下部分無法歸類，因此該分類法不夠清晰。

不良反應Yannuzzi LA[10]分類法為：(1)輕度，僅指無需醫療干預即可恢復且無任何后遺癥的一過性反應，例如皮膚的瘙癢，循環系統表現的惡心、嘔吐，呼吸系統的咳嗽和噴嚏等;(2)中度，指需要醫療干預的、不危及生命并可漸漸消退的一過性反應，包括蕁麻疹、暈厥、胸悶、心慌、低血壓和外周神經麻痹等;(3)重度，可累及多個器官和系統，不良反應持續時間長，采取醫療干預后也不能完全恢復功能，有時甚至危及生命;(4)死亡。依據上述描述，本組22例均可歸為中重度不良反應;我們在設計logistic回歸分析之初為了避免出現不良反應因人為緊張因素而導致結果出現偏倚，特將未行實際醫療干預的輕度不良反應未計入本組中。

3.2年齡、既往史與中重度不良反應發生的關系在≥45～<65歲組中，年齡是中重度不良反應較為重要的獨立危險因素，使用熒光素鈉行FFA檢查時更容易出現中重度不良反應;既往史單項回歸分析數據說明有既往史的檢查者在行FFA時更易出現中重度不良反應。FFA不良反應的確切機制目前尚不清楚，可能與血管-迷走神經反應、藥物介導的超敏反應、組胺類物質釋放引起的類過敏反應、焦慮或瞳孔散大后引起的交感神經反應、藥物中的雜質或某些成分與年齡等因素有關[11]。

3.3中重度不良反應發生時間本組中發生中重度不良反應時在注射造影劑后30 s至15 min;均在觀察時間之內，無須作為單一因素進行分析。

3.4性別、眼底疾病與中重度不良反應的關系單因素分析中性別的P=0.14，說明性別對于是否會易致中重度不良反應的發生差異無統計學意義。眼底病中，僅有2類占比較少的P<0.05，其余P>0.05，且所有的OR<1，說明患眼底病不是中重度不良反應的危險因素。

Novotny和Alvis[12-13]最早將熒光素鈉應用于FFA，是眼底檢查和治療必須的常規檢查方法，出現藥物不良反應甚至是死亡[2-3]也并不少見，本組中重度不良反應發生率達到了3.47%。根據以上回歸分析結果，在臨床上使用熒光素鈉時需要采取如下預防措施[14-16]：教育病人及早認識及報告不良反應，中斷不良反應的連鎖效應;醫療干預措施要及時可靠，急救藥品物品常備不懈。大量飲用白開水可促使造影劑盡早排出體外，減輕蓄積作用。