血清超敏C反應蛋白、癌胚抗原、糖類抗原724和糖類抗原199檢測對胃癌及其相關病變的早期診斷價值

郭蓉，赫曉磊，高峰

胃癌在所有癌癥中的發病率位居第四，每年的發生率超過1/100萬，死亡率位居第二[1]。盡管全球范圍內胃癌的發生率有逐年下降的趨勢，但在東亞地區，它仍是一種致死率較高且較為常見的胃腸道惡性病變[2]。近些年來，對于胃癌的手術治療及術后輔助放化療取得了很大進展[3]，但由于胃癌病人無典型的臨床癥狀且癌細胞侵襲力較強，僅有30%～50%的病人可接受手術治療，且術后生存率和腫瘤的分期密切相關。因此，早期診斷對胃癌的治療及預后至關重要[4-5]。

已經證實，腫瘤的發生和發展與慢性炎癥密切相關，據報道，接近25%的腫瘤病人有慢性感染的征象[6]。超敏C反應蛋白(hs-CRP)是一種常用的急性時相反應指標，在臨床上被廣泛應用于各種急性和慢性炎癥的診斷[7]，它由肝臟產生，受各種炎性因子的調控。近年來的研究證實，胃癌的發生過程與黏膜炎性病變密切相關，提示hs-CRP的水平在胃癌的早期診斷及預后預測中可能有重要意義[8]。本研究旨在探討血清hs-CRP、傳統腫瘤標志物癌胚抗原(CEA)、糖類抗原724(CA724)、糖類抗原199(CA199)監測在胃癌早期診斷中的臨床意義，揭示hs-CRP 與胃癌及各種癌前病變的關系，提高胃癌的早期診斷率，為臨床醫師提供更多的診斷依據。

1 對象與方法

1.1研究對象選擇2014年1月至2015年12月就診于新疆自治區人民醫院胃鏡中心的256例病人，年齡范圍24～84歲，年齡為(57±13)歲。經胃鏡檢查及病理證實為胃癌的病人86例，年齡為(62±12)歲；其中，病理證實為高分化腺癌的病人11例，中分化腺癌的病人38例，低分化腺癌的病人37例。中重度異型增生的病人33例，年齡為(66±10)歲。萎縮性胃炎的病人65例，年齡為(60±10)歲。對照組為同時期就診于新疆自治區人民醫院行健康體檢的病人72例，年齡為(46±11)歲。排除因素：近期有急性感染者、確定患有冠心病者。

1.2標本收集與檢測所有病人清晨空腹采集靜脈血4 mL(空腹至少8 h)，檢測儀器及試劑處于當日質控狀態，血清hs-CRP水平采用免疫比濁法測定，試劑盒由浙江伊利康公司生物技術有限公司提供；血清CEA、CA724和CA199水平采用電化學發光法測定，試劑盒由羅氏公司提供；嚴格按照試劑盒說明書進行操作。正常參考值范圍：hs-CRP<5 mg/L，CEA<5.0 μg/L，CA724<6 U/mL，CA199<37 U/mL。

1.3統計學方法應用SPSS 19.0軟件對所得數據進行統計學分析，發現血清hs-CRP、CEA、CA724和CA199濃度數據不符合正態分布，3組以上數據比較采用Wilcoxon/Kruskal-Wallis檢驗，計量資料用M(P25，P75)表示；率的比較采用χ2檢驗；利用ROC曲線比較各組指標的敏感性、特異性和準確性；以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1胃癌、胃癌相關疾病及健康對照組病人血清hs-CRP、CEA、CA199和CA724水平的比較胃癌組血清hs-CRP、CEA、CA199和CA724水平均明顯高于萎縮性胃炎組及對照組(P<0.01)。中重度異型增生組病人血清hs-CRP和CA724較胃癌組低(P<0.01)，血清hs-CRP、CEA和CA199較萎縮性胃炎組及對照組高(P<0.05)。萎縮性胃炎組血清hs-CRP、CEA和CA724水平高于對照組(P<0.01)。見表1。

2.2胃癌、胃癌相關疾病及健康對照組病人血清hs-CRP、CEA、CA199和CA724陽性檢出率的比較血清hs-CRP、CEA、CA199和CA724水平在胃癌病人中的陽性檢出率明顯高于萎縮性胃炎組及健康對照組(P<0.01)。中重度異型增生組病人血清hs-CRP、CEA水平的陽性檢出率高于萎縮性胃炎組及對照組(P<0.05)。見表2。

表1 胃癌、胃癌相關疾病及健康對照組血清hs-CRP、CEA、CA199和CA724水平的比較/M(P25，P75)

表2 胃癌、胃癌相關疾病及健康對照組血清hs-CRP、CEA、CA199和CA724陽性檢出率的比較/%(例/例)

表3 胃癌病人血清hs-CRP、CEA、CA199和CA724與腫瘤發生部位、分化程度的關系/M(P25，P75)

2.3胃癌病人血清hs-CRP、CEA、CA199和CA724與腫瘤發生部位、分化程度的關系胃癌病人血清hs-CRP、CEA、CA199和CA724與腫瘤的發生部位無關(P>0.05)。胃癌病人血清hs-CRP、CA199和CA724水平與腫瘤的分化程度相關，低分化組血清hs-CRP、CA199和CA724水平高于高分化組及中分化組(P<0.05)；中分化組血清hs-CRP水平高于高分化組(P<0.01)。見表3。

2.4胃癌病人血清hs-CRP、CEA、CA199、CA724及其聯合檢測在胃癌診斷中的價值單項檢測中血清hs-CRP的敏感性最高，但特異性不如CEA、CA199。血清hs-CRP、CEA、CA199、CA724聯合檢測的敏感性和準確性均高于單項檢測，但特異性降低。見表4。

表4 胃癌病人血清hs-CRP、CEA、CA199、CA724及其聯合檢測在胃癌診斷中的價值/%

3 討論

目前臨床上主要依靠幾種敏感和特異的腫瘤標志物對早期腫瘤進行輔助性診斷，但其對腫瘤的檢出率有限。hs-CRP作為一種炎癥期蛋白，近些年來被證實與腫瘤的發生、發展密切相關[9]，有望成為新的輔助性診斷指標。本研究將hs-CRP作為研究對象，比較胃癌、胃癌相關疾病病人及健康對照組病人血清hs-CRP水平的變化，評價其與CEA、CA199、CA724聯合檢測在胃癌早期診斷中的臨床價值。

既往研究表明，腫瘤的發生、發展與一系列炎性反應密切相關[10]。但參加炎性反應的炎性因子數量大、種類多，半衰期短不易檢測，且炎癥信號通路復雜，相互之間存在多種抑制或協同作用，給研究造成很大困難。因此，機體的炎癥反應需要一個更可靠、更系統化的因子作為研究指標。CRP是一種急性時相反應蛋白，在急性創傷、感染、心血管、炎癥及腫瘤疾病病人的外周血中濃度急劇升高[8]，CRP主要受白介素-6和腫瘤壞死因子的調節，是受到廣泛認可的炎癥標志物。

Sasazuki等[11]歷時15年的一項大型研究表明，血清CRP水平較高的病人發生胃癌的風險高。本實驗研究結果顯示，四組間血清hs-CRP水平均有顯著差異，其中，胃癌組血清hs-CRP水平明顯高于其余3組，血清hs-CRP的陽性檢出率明顯高于萎縮性胃炎組及健康對照組，該結果與國內外相關文獻報道[12-13]一致，提示血清hs-CRP水平對胃癌的診斷有一定價值。中重度異型增生組病人血清hs-CRP水平雖低于胃癌組，但血清hs-CRP水平及陽性檢出率均高于萎縮性胃炎組及健康對照組，差異有統計學意義。中重度異型增生屬癌前病變，提示胃良性病變向惡性病變轉化過程中，血清hs-CRP水平也逐漸增高，與傳統腫瘤標志物相比，僅hs-CRP在四組間均差異有統計學意義，提示hs-CRP是更早發生變化的敏感指標，對癌前病變及早期胃癌的監測有重要意義。

目前臨床上常用于輔助診斷胃癌的血清學腫瘤標志物主要包括CEA、CA199和CA724，但其敏感性不高，對于胃癌的早期診斷有一定的局限性。本研究中，胃癌組血清CEA、CA199和CA724水平及陽性檢出率明顯高于萎縮性胃炎組及對照組。分析4種血清蛋白對胃癌診斷的敏感性、特異性和準確性，單項檢測中，血清hs-CRP對胃癌診斷的敏感性和準確性最高，但特異性不如CEA和CA199；4項指標聯合檢測可明顯提高對胃癌診斷的敏感性和準確性，但特異性下降，該結果與國內相關文獻報道[14-15]一致。提示炎性指標hs-CRP在胃癌的早期診斷中可能比傳統的腫瘤標志物更有價值，但其特異性不如CEA和CA199，可能受多種因素影響，如隱匿感染、免疫紊亂等。四項指標聯合檢測時，大大提高了診斷的敏感性和準確性，但降低了特異性，因此，在臨床工作中，聯合檢測對胃癌的診斷更有價值，彌補單一檢測的不足，達到優勢互補，減少漏診。另外，中重度異型增生組血清CEA、CA199水平及陽性檢出率均高于萎縮性胃炎組及對照組，差異有統計學意義。提示胃良性病變向惡性病變轉化過程中，檢測血清CEA、CA199指標更有價值。

本研究發現，胃癌病人血清hs-CRP、CA199和CA724水平與腫瘤的分化程度相關，低分化組3種指標水平明顯高于高分化組及中分化組(P<0.05)，其中，hs-CRP和CA724差別更明顯(P<0.01)。高分化組和中分化組之間僅hs-CRP水平存在差異。血清CEA水平與分化程度無相關性。提示hs-CRP與腫瘤的惡性程度存在密切關系，可根據血清hs-CRP水平反應腫瘤的惡性程度。其主要原因是惡性程度較高的腫瘤生長能力和侵襲力更強，對周圍組織造成更嚴重地破壞，加重炎癥反應，導致血清hs-CRP更高。Nozoe等[16]的研究顯示胃癌病人術前血清hs-CRP可作為術后評價預后的獨立指標，動態血清hs-CRP變化與胃癌病人術后生存期長短密切相關[17]，可指導術后輔助治療[18]。既往無相關研究報道血清學指標與胃癌發生部位的關系，該研究比較了不同部位胃癌血清學指標的差別，結果提示發生于胃體的胃癌血清學指標均略低于胃底和胃竇，但差異無統計學意義。因此，關于胃癌發生部位與血清學指標的關系還需進一步研究證實。

綜合以上研究結果，血清hs-CRP對胃癌的早期診斷有重要價值，與傳統腫瘤標志物CEA、CA199和CA724比較，對胃癌診斷的敏感性和準確性更高。血清hs-CRP作為一種簡單、經濟的檢測指標，可用于對胃癌高危人群及疑似人群的篩查，和傳統腫瘤標志物聯合檢測，優勢互補，提高診斷率。其次，血清hs-CRP與胃癌的發生、發展過程密切相關，動態檢測可用于監測胃良性病變向惡性病變的發展，輔助評價胃癌病人預后。因此，血清hs-CRP可為胃癌的早期診斷、治療及預后提供更多有價值的信息。