急性缺血性卒中患者溶栓治療早期神經功能改變相關因素及對預后的影響

張萬里 夏念格 程一帆 陳思硯 王貞 張征 邵蓓

腦梗死患者接受靜脈溶栓治療后最初的24h內常發生顱內出血轉化或者神經功能改變。因此對于急性期接受溶栓治療的腦梗死患者，密切觀察和及時診治顯得尤為重要[1]。此類患者若出現早期神經功能改善或者惡化，將大大影響其遠期預后[2-3]。既往的研究表明，年齡、血壓以及心房顫動等因素均影響靜脈溶栓治療腦梗死患者的遠期預后[4-5]。目前大部分研究主要集中在靜脈溶栓的遠期預后及其影響因素，國內關于溶栓后24h內患者病情變化的數據較少。本研究收集接受靜脈溶栓治療的腦梗死病例[6]，探討影響靜脈溶栓早期神經功能變化的相關因素以及早期神經功能的改變對預后產生的影響，現將研究結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2008年10月至2013年10月在溫州、臺州和麗水的6家三級綜合醫院神經內科急性腦梗死患者151例（溫州醫科大學附屬第一醫院61例，臺州市第一人民醫院38例，麗水市中心醫院19例，臺州市立醫院15例，臺州醫院10例，溫州市中心醫院8例），其中男 95 例，女 56 例，年齡 32～86（64.3±11.6）歲，溶栓前美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分為12（8，15）分，發病至溶栓時間（184.8±47.7）min。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）臨床診斷為腦梗死，且存在相應的神經功能缺損體征；（3）癥狀出現后，均在4.5h內接受重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA，國藥準字：S20110051，德國勃林格殷格翰制藥有限公司生產）靜脈溶栓治療；排除標準參見中國急性缺血性卒中診療指南[7]。根據靜脈溶栓治療后24h神經功能改善或者惡化標準進行分組：（1）早期神經功能改善（early neurological improvement，ENI）定義為24h NIHSS評分較溶栓前下降≥8分或者NIHSS評分下降至0或1分[2，8]，并據此將病例分為ENI組和非 ENI組；（2）早期神經功能惡化（early neurological deterioration，END）定義為24h NIHSS評分較溶栓前增加≥4分[3]，并據此將病例分為END組和非END組。本研究通過溫州醫科大學附屬第一醫院倫理委員會的批準，患者本人或親屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 各組一般資料比較 所有的患者均在溶栓前行頭顱CT檢查（美國GE公司LightSpeed PRO 16層螺旋），且在溶栓治療后24～36h復查頭顱CT。顱內出血轉化定義為溶栓治療后24～36h復查顱腦CT提示存在顱內出血。比較ENI組和非ENI組、END組和非END組患者的性別、年齡、發病至溶栓時間、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、吸煙、卒中史/短暫性腦缺血發作（TIA）、抗血小板治療、心房顫動、冠心病、收縮壓、舒張壓、溶栓前血糖以及顱內出血轉化。

1.2.2 各組各個時間點的NIHSS評分比較 比較ENI組和非ENI組，END組和非END組基線、溶栓后2h和24h的NIHSS評分。

1.2.3 隨訪及預后評估 由神經內科專科醫師通過電話或門診復診隨訪記錄溶栓后90d的預后，采用改良Rankin量表（mRS）評估，溶栓后90d良好預后定義為mRS評分0或1分。癥狀性顱內出血轉化定義為在顱內出血轉化的患者中，其顱腦CT證實與患者病情惡化存在時間相關性的顱內出血，且NIHSS評分增加≥4分[9]。比較ENI組和非ENI組、END組和非END組患者的溶栓后90d mRS評分、溶栓后90d良好預后、死亡以及癥狀性顱內出血轉化。

1.3 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件。符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用成組t檢驗；不符合正態分布的計量資料以中位數及四分位數表示，組間比較采用兩獨立樣本秩和檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。對單因素分析中P＜0.2的因素納入到logistic回歸分析，探索影響靜脈溶栓早期神經功能改善和惡化的相關因素，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ENI組和非ENI組、END組和非END組患者的臨床資料比較見表1和表2。

表1 ENI組和非ENI組患者的臨床資料比較

表2 END組和非END組患者的臨床資料比較

由表1可見，與非ENI組比較，ENI組患者年齡較小，女性比例較少，但差異均無統計學意義（均P＞0.05）。由表2可見，END組和非END組患者溶栓前血糖和顱內出血轉化比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

2.2 多因素logisitic回歸分析 以溶栓后是否發生ENI為因變量（是=1、否=2），將表 1中 ENI組和非 ENI組單因素分析比較得到的P＜0.2的因素，如年齡、性別和收縮壓這3項因素納入logistic回歸分析，結果提示年齡（OR=0.963，95%CI：0.931～0.996，P＜0.05）與溶栓后發生ENI存在相關性。以溶栓后是否發生END為因變量（是=1、否=2），將表2中END組和非END組單因素分析比較得到的P＜0.2的因素，如卒中史/TIA、溶栓前血糖和顱內出血轉化這3項因素納入logistic回歸分析，結果發現溶栓前血糖（OR=1.171，95%CI：1.012～1.371，P＜0.05）和顱內出血轉化（OR=4.156，95%CI：1.141～15.137，P＜0.05）是溶栓后發生END的獨立危險因素。

2.3 ENI組和非ENI組，END組和非END組患者基線、溶栓后2h和24h的NIHSS評分的比較 11例END患者中有4例發生腦疝，3例發生癥狀性顱內出血轉化。見表3和表4。

表3 ENI組和非ENI組患者基線、溶栓后2h和24h的NIHSS評分的比較（分）

表4 END組和非END組患者基線、溶栓后2h和24h的NIHSS評分的比較（分）

由表3可見，ENI組和非ENI組比較結果顯示兩組在溶栓后2h和24h差異有統計學意義（均P＜0.01）。由表4可見，END組和非END組比較結果顯示兩組在溶栓后2h和24h差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

2.4 ENI組和非ENI組、END組和非END組患者的預后結果比較 151例急性腦梗死患者溶栓治療后90d內達到良好預后的患者為57例。見表5和表6。

表5 ENI組和非ENI組患者的預后結果比較

表6 END組和非END組患者的預后結果比較

由表5可見，溶栓后90d的mRS評分和良好預后比例在ENI組和非ENI組之間差異均有統計學意義（均P＜0.01）。由表6可見，溶栓后90d的mRS評分、良好預后比例和癥狀性顱內出血轉化比例在END組和非END組之間差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

3 討論

國內外大部分關于靜脈溶栓早期療效的研究仍不夠全面，只是單方面的關注早期神經功能改善或者惡化，且靜脈溶栓早期神經功能改善和惡化機制均不同[2-3，8，10]。本研究通過浙西南部地區多中心前瞻性的卒中登記研究較為全面的分析了影響早期神經功能改善和惡化的相關因素，具有一定的推廣性。第一，溶栓后24h內神經功能狀態存在波動，此現象強調NIHSS評分在監測急性腦梗死靜脈溶栓治療效果發揮了重要作用，尤其在靜脈溶栓后數小時內神經缺損癥狀未改善或者進一步惡化，可予行動脈介入治療；第二，本研究發現影響靜脈溶栓早期治療效果的因素有年齡、溶栓前血糖和顱內出血轉化；第三，本研究資料83.9%的ENI組達到90d良好預后，在END組無一例達到90d良好預后。

溶栓后早期神經功能改善主要大部分歸因于血管再通，以及可能出現的側支循環血供。然而并不是每家醫院都有先進的影像設備來獲取顱內血管情況，而且多次復查頭顱CT血管造影可能增加患者的經濟負擔。Kharitonora等[2]發現ENI可以較準確地預測溶栓后血管再通情況和90d預后結果，ENI的評估具有簡單、方便和便宜等優點。目前的研究關于ENI的定義仍不一致，其中大部分都是基于NIHSS評分數值的改變[2]。神經病學與卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）試驗[11]和宋葉平等[12]定義ENI為溶栓后24h內NIHSS評分減少≥4分。本研究關于ENI的定義與Saposnik等[8]研究相同。Kharitonora等[2]研究結果表明本課題組使用的溶栓后24hENI定義在預測溶栓后治療效果的能力優于NINDS研究的定義[2]，本研究ENI組83.9%的病例達到90d良好預后，該ENI定義可幫助臨床醫師在急性期更好地判斷溶栓治療的效果和遠期預后。本研究發現ENI組的年齡小于非ENI組，年齡是阻礙溶栓后達到ENI的獨立危險因素，此結果與Brown等[13]和Dharmasaroja等[14]研究結果一致。高齡患者可能存在較多的合并癥和并發癥，可能通過增加溶栓后的顱內出血轉化而導致預后變差[1，15]。然而第三次國際卒中試驗表明80歲以上患者的溶栓治療的效果與80歲以下類似[16]。因此年齡影響靜脈溶栓的效果仍然存在爭議。

本研究資料表明END組占總納入病例數的7.3%，稍低于Mori等[3]所報道的9.9%和Dharmasaroja等[14]的10.8%，分析原因可能是由于本研究的樣本基線資料不同于后者的兩個研究。我們發現與非END組比較，END組的患者溶栓前血糖濃度和顱內出血轉化比例更高。溶栓前血糖和顱內出血轉化是促進END的獨立危險因素。Leigh等[17]和Mori等[3]的研究結果也表明溶栓前高血糖促進急性期神經功能惡化。高血糖也是溶栓后促進顱內出血轉化的危險因素[15]。高血糖導致END的可能機制有血管內皮細胞損傷、組織酸中毒惡化以及血腦屏障破壞惡化等[17-18]。我們推測在溶栓前和溶栓后急性期適當地降低血糖可能有助于提高急性腦梗死患者的預后。除此之外，導致急性期神經功能惡化的其他原因包括頸內動脈阻塞、再灌注損傷、以及急性腦梗死復發等[3]。

本研究仍然存在以下缺點：第一，由于研究條件的限制，溶栓后早期血管再通情況沒有得到充分評估；第二，本研究溶栓后早期療效的評估是在24h，而溶栓后顱內出血轉化的CT復查評估處于24～36h。

綜上所述，影響缺血性卒中靜脈溶栓后早期神經功能變化的主要危險因素是年齡、溶栓前血糖和顱內出血轉化。本研究證實溶栓后24h內早期神經功能改善和惡化對靜脈溶栓治療后90d的預后具有重大影響，臨床醫師應該密切監測急性腦梗死患者靜脈溶栓治療后24h內的病情變化，并且給予相關支持治療，以促進患者的早期和遠期預后。