抗腫瘤靶向藥物及免疫制劑對血糖的影響

何華生 劉勇

【摘要】 正常機體常以多種方式來調節機體的血糖水平，以促血糖水平維持在一定范圍內，達到穩態。血糖穩態遭到破壞時可導致血糖的波動如高血糖或低血糖，進而影響患者的生活質量，威脅人類健康。抗腫瘤靶向及免疫治療通過抑制促癌信號靶點和通路，通常可以改善患者的預后，靶向及免疫療法為患者帶來了重要的和實質性的益處。IGF-1R、EGFR、PI3K-AKT-mTOR等靶點及信號通路與驅動腫瘤細胞增殖、存活、代謝轉化和轉移等密切相關。這些藥物的使用，可能會使患者處于血糖波動的風險當中。為了更好地使患者從這些抗腫瘤靶向藥物、免疫制劑中獲益。本文將對抗腫瘤靶向藥物、免疫制劑對血糖代謝的影響、可能發生機制及處理方法作一文獻綜述。

【關鍵詞】 抗腫瘤靶向藥物 血糖波動 高血糖 處理方法

[Abstract] The normal body often adjusts and maintains the blood glucose level within a certain range and a steady state through a variety of mechanisms. If the blood glucose homeostasis is destructed， which can lead to blood glucose fluctuation， such as hyperglycemia or hypoglycemia， and then affects the patients quality of life， also threatens human health. These anti-tumor targeted and immunotherapy agents inhibit cancer-promoting signaling targets and cellular pathways. Anti-tumor targeted and immuno therapies have delivered important and substantial benefits to patients， also usually improve the prognosis and overall survival of patients. Signaling targets and signaling pathways such as IGF-1R， EGFR， PI3K-AKT-mTOR are closely associated with driving tumor cell proliferation， survival， metabolic transformation and metastasis. The use of these agents may be induce patients to be at risk of blood glucose fluctuation. In order to may allow patients to better benefiting from use of anti-tumor targeted and immunotherapy agents. This reviews summarizes the effects of these anti-tumor targeted and immunotherapy agents on blood glucose metabolism， possible mechanisms and treatment methods.

[Key words] Anti-tumor targeted agents Blood glucose fluctuation Hyperglycemia Treatment methods

First-authors address： Ganzhou Cancer Hospital， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.31.041

藥物誘導的血糖異常和糖尿病是一個全球性問題。血糖異常波動增加了微血管、大血管病變，感染，代謝性休克昏迷甚至應激性死亡的風險，也是糖尿病、腫瘤、心血管疾病等眾多慢性病及并發癥的獨立危險因素[1]。抗腫瘤靶向藥物及免疫制劑通過抑制促癌分子靶點及細胞信號通路發揮抗腫瘤活性，在一定程度上能夠在原有治療的基礎上提高總體存活率，且非特異性細胞毒性及血液系統毒性等方面與傳統細胞毒性抗腫瘤藥物進行比較相對較低，使腫瘤患者受益。近年來，隨著抗腫瘤靶向藥物及免疫制劑在臨床試驗及臨床工作中使用日益廣泛，在臨床試驗研究及臨床治療的使用過程中發現，因這些抗腫瘤靶向藥物及免疫制劑作用的促癌分子靶點及細胞內信號傳導途徑存在高度的復雜性，這些藥物也會引起許多不能忽視的不良反應，其中就包括血糖異常波動或致糖尿病的風險，嚴重的血糖異常波動（高血糖或低血糖）情況的出現會對患者的生活質量產生負面影響，甚至會被迫減少抗腫瘤靶向藥物及免疫制劑這些藥物的治療劑量，或延遲或中斷這些藥物的使用，進而對腫瘤患者的整體治療效果造成嚴重的影響，因此抗腫瘤靶向藥物及免疫制劑療效及安全性備受多方面的關注;為了更好地使患者從這些抗腫瘤靶向藥物、免疫制劑中獲益。本文接下來將對部分抗腫瘤靶向藥物、免疫制劑對血糖代謝的影響，血糖代謝可能的發生機制，以及出現血糖異常后續處理方法等方面做簡要的闡述。

1 IGF-1R抑制劑

正常機體常以多種方式來調節機體血糖水平，以促血糖水平達到穩態。正常情況下，機體會根據自身體內血清葡萄糖水平有效地調節胰島素的分泌情況，例如過量的血清葡萄糖會刺激胰島β細胞分泌更多的胰島素。胰島素通過與細胞膜上的胰島素受體（IR）有效地結合，促使組織細胞攝取葡萄糖，胰島素發揮降糖作用。除此之外，IR還會激活細胞內信號代謝途徑對血糖起到調控作用，例如通過激活下游PI3K/AKT/mTOR等細胞信號分子通路，通過增加糖原合成情況和降低糖酵解的程度，進而對血清葡萄糖的水平產生影響。胰島素生長因子受體1（IGF-1R）與IR存在部分同源，是機體生長和物質合成代謝作用的重要受體[2-5]。

在正常組織和腫瘤組織中都具有IGF-1R酪氨酸激酶家族的表達。IGF-1R可以激活下游Ras/MAPK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等細胞信號分子通路，這些細胞信號分子通路參與了調節細胞增殖，抑制細胞凋亡等過程，與癌癥的發生發展過程密切相關[6-8]。胰島素-IGF家族包含復雜的細胞信號分子傳導途徑，IGF-1R是細胞表面受體，由于IGF-1R與IR具有一定的序列同源性，均對胰島素具有親和力，許多IGF-1R抑制劑在一定程度上也會抑制IR信號的傳導;此外，IR、IGF-1R涉及的細胞信號分子通路還可能與生長激素受體，雌激素受體，雄激素受體，表皮生長因子受體（EGFR）和人表皮生長因子受體2（HER-2）等涉及的細胞信號分子通路密切相關，因此，IGF-1R抑制劑使用后可能會阻斷糖酵解途徑、導致胰島素抵抗、并激活胰島β細胞凋亡信號，從而會對血糖產生一定的影響。目前臨床試驗及臨床工作中使用IGF-1R抑制劑種類較多，有研究報道，IGF-1R抑制劑對血糖影響比較明顯，一般呈現出升高血糖的作用，且隨著使用劑量、使用頻次、以及使用療程的不同，高血糖發生率也有所不同，高血糖的發生率一般介于10%～100%。包括Dalotuzumab、Cixutumumab、Figitumumab、Ganitumab、Ceritinib、Linsitinib、R1507等[2]。如一項關于Dalotuzumab治療神經內分泌腫瘤患者的II期臨床試驗研究發現，每周一次予以受試患者按每千克體重10mg的劑量進行治療，直至患者出現疾病進展或不能耐受為止，結果發現所有受試患者均出現高血糖的情況，且3級及以上級別的高血糖發生率高達32%[2，9]。

2 EGFR酪氨酸激酶抑制劑

EGFR（表皮生長因子受體）是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，廣泛分布于機體內多種組織細胞表面，EGFR細胞信號分子通路對細胞的生長、增殖、分化以及細胞凋亡等生理病理過程發揮重要的調節作用[2]。EGFR酪氨酸激酶等的功能缺失或其相關細胞信號分子通路中關鍵因子的活性異常與否，均可能會影響到腫瘤、糖尿病、或心血管疾病等一系列慢性疾病的發生發展，EGFR是目前治療多種類型腫瘤的主要研究靶點之一。酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼等已成為EGFR基因突變陽性的晚期非小細胞肺癌的一線治療藥物;酪氨酸激酶抑制劑如舒尼替尼是腎癌的一線治療藥物等。部分這些EGFR酪氨酸激酶抑制劑使用后可能會干擾葡萄糖等物質代謝，對血糖產生影響，具體的分子機制和影響途徑目前尚不明確。有研究發現，尼羅替尼容易誘發高血糖癥或糖尿病，高血糖發生率約40%，其誘導高血糖的發生機制可能與降低外周組織對胰島素的敏感性、胰島素分泌可逆性減少相關[2，4，10-12]。塞瑞替尼使用后，高血糖發生率約49%，可能與其拮抗胰島素受體作用相關[5]。有研究發現，rociletinib使用后出現高血糖的其主要副作用，且高血糖癥通常發生在使用rociletinib治療后的前3周內，可能與其本身的代謝產物相關，發現其代謝物具有拮抗IGF-1R和IR的作用，進而使血糖升高[2，6]。奧希替尼使用后也會出現高血糖發生情況，但不明顯，其可能機制不明確[7]。而伊馬替尼、達沙替尼、阿西替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、凡德他尼、普納替尼和舒尼替尼等具有降低血糖和改善糖化血紅蛋白的作用，可能參與了調節糖酵解，降低組織細胞對葡萄糖的攝取，改善胰島素的分泌，增加外周組織對胰島素的敏感性，抑制胰島β細胞凋亡，影響胃腸道功能，作用多個分子信號通路，或是抑制TNF-α等炎性物質的分泌等其中一個或多個環節，進而影響血糖[2，4，8-11，13-14]。

3 PI3K-AKT-mTOR

PI3K/AKT/mTOR細胞信號分子通路介導了許多在腫瘤和自身免疫病等發生發展中至關重要的細胞生物學過程，在腫瘤細胞增殖、細胞活化、細胞凋亡，腫瘤細胞對藥物耐受，以及血管生成等過程中發揮重要作用;PI3K/AKT/mTOR細胞信號分子通路被認為是腫瘤治療的一個重要靶向細胞信號通路[2]。作用PI3K/AKT/mTOR細胞信號分子通路的靶向藥物可以干擾腫瘤細胞的增殖和存活。由于PI3K、AKT和mTOR靶點是IGF-1R和EGFR的下游效應信號靶點;因此，通過抑制PI3K/AKT/mTOR細胞信號分子通路可能會影響細胞對胰島素的敏感性，導致葡萄糖轉運減少，糖原合成減少和糖酵解增加，進而導致高血糖[2]。

3.1 PI3K抑制劑 PI3K的信號傳導是在細胞表面酪氨酸激酶受體被激活時觸發的，PI3K信號傳導通路可以在多個節點受到藥物性抑制與調節。PI3Ks家族參與細胞增殖、分化、凋亡，以及葡萄糖細胞轉運等多種細胞生理功能的調節，PI3K是能量物質代謝的重要調節信號分子之一[2，15-16]。PI3K及下游信號通路活性的異常增加常與多種癌癥的發生發展密切相關。目前PI3Ks家族主要分為四類：Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類和Ⅳ類;其中I類根據激活受體不同可以進一步分為ⅠA類（激活酪氨酸激酶受體）和ⅠB類（激活G蛋白偶聯受體）[16]。目前臨床前研究的主要是ⅠA類PI3K，ⅠA類PI3K是由調節性p85亞基和催化性p110亞基等組成的異二聚體，p110參與了PIP3（磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸）磷酸化等的過程。其中p110有p110α、p110β、p110δ等多種亞型，p110α和p110β在多種組織細胞中均有廣泛表達，p110δ主要在白細胞中表達。由受體酪氨酸激酶或Ras（GTP酶轉換蛋白）過度活化驅動的癌癥在很大程度上依賴于p110α的信號傳導，p110α在調節細胞物質代謝中發揮重要作用[2，16]。PI3K抑制劑的作用是抑制PI3K激酶的活性，臨床試驗研究發現，idelalisib、alpelisib、Buparlisib、pilaralisib和pictilisib等，通過阻斷與ATP的結合，對相應不同的PI3K亞型活性產生抑制作用，抑制PI3K相關的胰島素信號轉導途徑，組織細胞對胰島素敏感性降低，糖耐量降低，減少組織細胞對葡萄糖的攝取和利用，并促進糖異生過程，進而導致血糖升高[2，15-16]。

3.2 AKT抑制劑 AKT激酶是機體內調控葡萄糖轉運的重要分子，目前，AKT激酶有AKT1、AKT2和AKT3三種亞型，不同亞型相互之間具有部分序列同源性;研究發現，作用于一種或兩種亞型具有特異性的AKT抑制劑對應的高血糖的發生率通常要低于非特異性的AKT抑制劑[2]。目前臨床前或臨床研究所使用的AKT抑制劑可能作用于一種或多種亞型，AKT抑制劑會影響葡萄糖在機體內的轉運，影響葡萄糖轉運至細胞內，進而可能對血糖產生影響[2，17]。有臨床試驗研究發現，用于治療多發性骨髓瘤的AKT1特異性抑制劑afuresertib會出現不同程度高血糖的情況;AKT1與AKT2亞型均有作用的AKT抑制劑MK-2206在用于鼻咽癌、胃癌患者的臨床試驗研究發現，也會發生高血糖的情況;ipatasertib和GSK2141795是對三種亞型均有作用的AKT抑制劑也有引發高血糖的情況[17]。

3.3 mTOR特異性抑制劑 mTOR（雷帕霉素靶蛋白）是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，mTOR細胞信號通路介導并參與了物質代謝、細胞生長、細胞凋亡、自噬等生化過程。研究發現，不同mTOR抑制劑對應不同程度的高血糖的發生率從7%至93%不等，且3級或4級高血糖發生率通常要高于AKT或PI3K抑制劑;部分用作抗癌藥物的mTOR抑制劑（如everolimus， temsirolimus等）顯著增加了新發糖尿病的風險，并導致嚴重高血糖風險增加5倍[2，18]。mTOR抑制劑如Rapamycin、temsirolimus、everolimus和ridaforolimus等引發高血糖的可能機制是：這些藥物與mTOR和一個關鍵的共激活因子FKBP12結合，誘導構象變化，激活下游信號分子，對胰島素信號傳導途徑產生影響，造成胰島素抵抗和胰島β細胞凋亡等，從而影響葡萄糖和脂肪代謝，使血糖升高[2，18-20]。

3.4 PI3K/mTOR雙重抑制劑 PI3K/mTOR細胞信號通路的激活可以促進細胞生長，存活等生化過程。PF-04691502，PF-05212384/PKI-587，BEZ235和GDC-0980對信號通路節點PI3K和mTOR均有雙重抑制作用，也會出現不同程度升高血糖的情況[2，18，20]。

4 PD-1/PD-L1抗體

免疫系統和癌組織細胞之間存在動態的相互作用。免疫細胞可以通過多種機制發現癌組織細胞上存在的遺傳變異、缺陷或異常，從而通過激活和調節免疫系統功能，發揮免疫監視功能;此外，惡性細胞也可以通過多種機制反向調節免疫細胞活性，盡可能地來逃避被免疫系統識別和破壞，發生“逃逸”現象。程序性細胞死亡-1蛋白（PD-1）抗體是一種免疫檢查點抑制劑，通過促進T淋巴細胞的活化和增殖，進而觸發對腫瘤細胞或惡性細胞的免疫應答，發揮其抗腫瘤反應。同時也會對機體內非癌正常組織產生攻擊，這可能會導致胰島β細胞的自身免疫性破壞，胰島β細胞受損，有可能發生1型糖尿病，導致胰島素分泌水平降低和高血糖癥。有研究報道，Pembrolizumab、nivolumab等會導致的自身免疫性糖尿病發生[2，21-22]。

5 其他類

ALK為間變性淋巴瘤激酶，ALK可以與棘皮動物微管相關類蛋白4（EML4）進行融合，進而導致機體內多種基因發生變異，具有潛在的致癌性。ALK抑制劑克唑替尼是用于ALK陽性轉移性的非小細胞肺癌（NSCLC）患者靶向治療藥物。有研究顯示，克唑替尼可以作用ALK、Met和ROS1等靶點，通過調節糖酵解，降低葡萄糖的攝取，升高血糖[23]。

安羅替尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可以作用VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit和c-MET等靶點;它表現出抗腫瘤和抗血管生成活性。研究結果發現可能會使血糖、甘油三酯等水平升高，血糖升高可能與安羅替尼覆蓋的多個靶標和具有廣泛的信號通路相關[24]。

6 相關處理方法

建議對患者進行相關知識的宣教，充分告知患者使用分子靶向抗腫瘤、免疫制劑這些藥物可能會出現的不良反應，以及了解低血糖和高血糖的癥狀和體征表現，若出現相關癥狀后應及時與治療醫師取得聯系，以便及時得到相應治療。此外，對于患者而言，在使用口服制劑時經常存在不少的服藥誤區，有時候不加以注意可能會影響藥物的療效，甚至引發藥物不良反應。特別是像分子靶向抗腫瘤制劑或免疫制劑更是得注意。要根據患者自身的病情狀況和不同藥物的特性，囑患者要定期隨訪或與醫務人員取得聯系，來確定好服用藥物的劑量、選擇合適的服用時間點、用藥頻次及使用療程等多方面內容，不能私自隨意增減藥物劑量或停用。

對于主管醫生而言，建議在對患者初次予以相關藥物治療之前，關注其他可能出現的反應的同時，有必要監測患者的空腹血糖，定期監測血糖，建議治療第一個月內每1～2周測一次空腹血糖，之后可以考慮每月1次，并每3個月檢查一次糖化血紅蛋白。若患者出現嚴重的高血糖癥或糖尿病，可以根據國內外指南推薦的糖尿病綜合管理5個要點進行血糖干預治療如糖尿病教育、醫學營養治療、運動療法、血糖監測和藥物治療[25-27]，預防高血糖的急性體征和癥狀，并避免持續高血糖的并發癥，如感染，糖尿病酮癥酸中毒等;若出現嚴重的低血糖，予以積極糾正低血糖;此外，若在聯用降血糖或升血糖用藥的基礎上，仍出現不可控制的血糖異常波動，也可以考慮調整分子靶向抗腫瘤、免疫制劑的藥物劑量或調整用藥療程、用藥周期，以便盡可能取得良好的抗腫瘤效果，必要時予以停止用藥或選擇替代藥物。

如今，腫瘤、糖尿病等發病率逐年升高，嚴重危害人類健康。分子抗腫瘤靶向藥物及免疫制劑治療已經迅速改變了腫瘤治療的前景，相對于傳統的細胞毒性抗腫瘤藥物而言，可以通過抑制促癌細胞分子靶點及信號通路，副作用相對較小，能夠提高總體存活率，使患者受益。然而，分子抗腫瘤靶向藥物及免疫制劑也會出現一些不容忽視的內分泌性副反應例如血糖異常波動或糖尿病，嚴重的血糖異常波動（高血糖或低血糖）等會對患者的生活質量產生負面影響。大部分的分子靶向抗腫瘤、免疫制劑所致不良反應是可防、可控的，根據分子靶向抗腫瘤、免疫制劑這些藥物使用后不良反應出現的特點和嚴重程度不同，對患者予以宣教、及早識別、并加強分子靶向抗腫瘤、免疫制劑等這些治療藥物安全管理，必要時積極采取應對措施干預和治療，是控制分子靶向抗腫瘤、免疫制劑這些藥物所致不良反應的關鍵。因此，通過深入了解一些抗腫瘤靶向藥物及免疫制劑對血糖波動的影響及可能的機制，可以對于血糖波動性的控制與藥物的選擇及相關處理方法提供臨床參考，為了更好地使患者從這些抗腫瘤靶向藥物、免疫制劑中獲益。

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（收稿日期：2019-05-22） （本文編輯：周亞杰）