烏司他丁聯(lián)合持續(xù)血液凈化治療ARDS患者的效果及對(duì)血清炎性細(xì)胞水平、氧化應(yīng)激狀態(tài)和血管內(nèi)皮通透性指標(biāo)的影響

張乃 章永南 曾鵬 龔韜 陶璐 張靜智

【摘要】 目的：探討烏司他丁聯(lián)合持續(xù)血液凈化治療急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者的效果及對(duì)血清炎性細(xì)胞水平、氧化應(yīng)激狀態(tài)和血管內(nèi)皮通透性的影響。方法：選取2016年9月-2018年8月于本院治療的84例ARDS患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分成對(duì)照組與觀察組，各42例。對(duì)照組在常規(guī)綜合治療的基礎(chǔ)上采用持續(xù)血液凈化治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予烏司他丁。比較兩組治療前后血清炎性細(xì)胞水平、氧化應(yīng)激狀態(tài)和血管內(nèi)皮通透性相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果：治療后，觀察組腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-1β、單胺氧化酶（MAO）及血管外肺水指數(shù)（EVLWI）均低于對(duì)照組（P<0.05），而谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）與氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）均明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：烏司他丁聯(lián)合持續(xù)血液凈化能顯著降低ARDS患者的血清炎性細(xì)胞水平，改善血管內(nèi)皮通透性，維持機(jī)體氧化和抗氧化的平衡穩(wěn)態(tài)。

【關(guān)鍵詞】 烏司他丁 持續(xù)血液凈化 ARDS 炎性細(xì)胞 氧化應(yīng)激 血管內(nèi)皮通透性

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Ulinastatin combined with continuous blood purification on patients with acute respiratory distress syndrome （ARDS） and its effects of serum inflammatory cell levels， oxidative stress and vascular endothelial permeability. Method： A total of 84 ARDS patients treated in our hospital from September 2016 to August 2018 were selected and divided into control group and observation group by random number table method， 42 cases in each group. The control group was treated with continuous blood purification on the basis of routine comprehensive treatment， while the observation group was treated with Ulinastatin on the basis of the control group. Serum inflammatory cell levels， oxidative stress and vascular endothelial permeability were compared before and after treatment between the two groups. Result： After treatment， tumor necrosis factor （TNF）-α， interleukin （IL）-1β， monoamine oxidase （MAO） and extravascular lung water index （EVLWI） in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. While glutathione peroxidase （GSH-Px） and oxygenation index （PaO2/FiO2） were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Ulinastatin combined with continuous blood purification can reduce the level of serum inflammatory cells in ARDS patients， improve vascular endothelial permeability， maintain the balance between oxidation and antioxidant homeostasis.

[Key words] Ulinastatin Continuous blood purification ARDS Inflammatory cells Oxidative stress Vascular endothelial permeability

First-authors address： Jiangxi Provincial Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Nanchang 330003， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.32.018

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是指嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷等肺內(nèi)外疾病或病變導(dǎo)致肺表面活性物質(zhì)合成異常，進(jìn)而出現(xiàn)頑固性低氧血癥伴進(jìn)行性呼吸困難等主要臨床特征，是一種常見的綜合急危重癥[1]。ARDS發(fā)病周期短，進(jìn)展快，病死率高達(dá)50%[2]。目前，趨向認(rèn)為ARDS的發(fā)病機(jī)制是因多種炎癥細(xì)胞的遷移與聚集，以及其炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放，導(dǎo)致肺泡毛細(xì)血管通透性增高[3-4]。持續(xù)血液凈化（CBP）一種通過體外循環(huán)將機(jī)體內(nèi)多余水及溶質(zhì)緩慢、持續(xù)地清除來(lái)支持腎臟功能的技術(shù)，可清除炎性介質(zhì)，糾正酸堿紊亂[5]。烏司他丁是一種具有強(qiáng)效抗內(nèi)毒素、抑制炎癥介質(zhì)釋放的保護(hù)肺組織損傷藥物，有研究發(fā)現(xiàn)其輔助治療ARDS可增強(qiáng)療效[6]。本研究采用烏司他丁聯(lián)合CBP治療ARDS，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年9月-2018年8月本院收治的84例ARDS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2012年柏林歐洲重癥醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)修改的ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)臨床、影像學(xué)及病理檢查確診[7];（2）起病時(shí)間≤24 h;（3）入組前6個(gè)月內(nèi)半年內(nèi)無(wú)肺炎史、手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡<18歲;（2）妊娠期及哺乳期婦女;（3）對(duì)治療藥物過敏;（4）合并腫瘤、嚴(yán)重臟器疾病;（5）合并肺或心臟基礎(chǔ)性疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表法分成對(duì)照組與研究組，各42例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組均進(jìn)行常規(guī)治療，包括治療原發(fā)疾病、使用機(jī)械通氣維持呼吸，積極糾正低氧血癥、積極給予合并嚴(yán)重感染者激素抗感染治療、積極給予液體復(fù)蘇循環(huán)支持以及必要的營(yíng)養(yǎng)支持等。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予CBP治療：采用Seldinger技術(shù)經(jīng)股靜脈穿刺插管，留置雙腔管，建立體外循環(huán)[8-9]。調(diào)整置換液電解質(zhì)濃度，主要治療參數(shù)：置換液流速為1.5 L/h，血流速度為150～200 mL/min。血管通路采用低分子肝素鈉注射液（生產(chǎn)廠家：吉林華康藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20010233，規(guī)格：0.5 mL∶5 000單位）進(jìn)行抗凝。初次連續(xù)治療24 h，待病情穩(wěn)定后改為12 h/d，連續(xù)治療1周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加用烏司他丁（生產(chǎn)廠家：常山生化藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19990131，規(guī)格：5萬(wàn)單位）20萬(wàn)單位加0.9%氯化鈉溶液40 mL，微泵靜脈注射1 h，3次/d，連續(xù)治療1周。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）血清炎性細(xì)胞水平。觀察比較兩組治療前后的腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-1β水平。（2）氧化應(yīng)激狀態(tài)。觀察比較兩組治療前后的谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、單胺氧化酶（MAO）含量。分別于治療前后抽取兩組空腹肘靜脈血約4 mL，抗凝、離心后取血清，凍存于-80 ℃冰箱備用。由同一專業(yè)技術(shù)人員采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書檢測(cè)TNF-α、IL-1β、GSH-Px及MAO水平，試劑盒由美國(guó)R&D公司提供。（3）血管內(nèi)皮通透性指標(biāo)。觀察比較兩組治療前后的血管外肺水指數(shù)（EVLWI）及氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）變化情況。檢測(cè)方法：將PiCCO導(dǎo)管置入左股動(dòng)脈，連接壓力換能器和PiCCO監(jiān)測(cè)模塊，自右頸內(nèi)靜脈導(dǎo)管連接的溫度探頭處快速（<5 s）注入0～4 ℃的0.9%氯化鈉溶液15 mL，檢測(cè)EVLWI;通過股動(dòng)脈導(dǎo)管采集治療前后動(dòng)脈血，采用血?dú)夥治鰞x行血?dú)夥治觯瑱z測(cè)動(dòng)脈血氧分壓（PaO2），并計(jì)算PaO2/FiO2[10]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組男22例，女20例;年齡26～71歲，平均（45.66±4.37）歲。觀察組男23例，女19例;年齡27～70歲，平均（46.01±4.42）歲。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組血清炎性細(xì)胞水平比較 治療前，兩組TNF-α與IL-1β比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組TNF-α與IL-1β均低于治療前，且觀察組TNF-α與IL-1β均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組氧化應(yīng)激狀態(tài)比較 治療前，兩組GSH-Px與MAO比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組MAO水平均低于治療前，且觀察組MAO低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組GSH-Px均高于治療前，且觀察組GSH-Px高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組血管內(nèi)皮通透性指標(biāo)比較 治療前，兩組EVLWI、PaO2/FiO2比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組EVLWI水平均低于治療前，且觀察組EVLWI水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組PaO2/FiO2均高于治療前，且觀察組PaO2/FiO2明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

臨床研究表明，肺組織炎癥反應(yīng)、血流動(dòng)力學(xué)及機(jī)體氧化與抗氧化平衡異常存在密切關(guān)系，三者間相互作用并相互影響ARDS的發(fā)病及發(fā)展[11-13]。而且，細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在ARDS的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用[14]。TNF-α是炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)因子，可作為ARDS的血清物質(zhì)，當(dāng)機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重感染或創(chuàng)傷時(shí)，會(huì)釋放出內(nèi)毒素以及內(nèi)源性物質(zhì)包括IL-1β等炎性細(xì)胞因子[15]。烏司他丁是一種能抑制蛋白水解酶活性的糖蛋白，具有一定光譜性和強(qiáng)大的抗炎作用[16]。而CBP將的血液引出體外后，通過血液凈化裝置排出患者本身血液中的致病物質(zhì)，包括大量的炎性介質(zhì)，進(jìn)而恢復(fù)機(jī)體免疫，增強(qiáng)抵抗力，改善心肺功能，重建健康的生態(tài)環(huán)境[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組TNF-α與IL-1β均低于治療前，且觀察組TNF-α與IL-1β均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。表明烏司他丁與CBP聯(lián)合應(yīng)用治療ARDS具有協(xié)同抗炎效應(yīng)，可以有效改善機(jī)體免疫功能，維護(hù)體內(nèi)環(huán)境。

當(dāng)肺受到致病因素侵襲時(shí)，機(jī)體抗氧化應(yīng)激能力的下降，大量氧自由基的釋放導(dǎo)致肺臟局部強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)，與血管內(nèi)皮損傷及炎癥反應(yīng)相輔相成，最終演變?yōu)锳RDS[18]。GSH-Px是機(jī)體一種重要的抗氧化酶和自由基清除劑，能有效清除脂質(zhì)過氧化物，減少氧自由基對(duì)細(xì)胞誘導(dǎo)的損傷。MAO是廣泛分布于人體的組織器官的一種正常酶類，具有催化氧自由基產(chǎn)生反應(yīng)的作用。烏司他丁可抑制中性粒細(xì)胞及彈力蛋白酶的活性，加快自由基的清除，降低肺功能損傷。CBP可通過排出ARDS患者肺血管內(nèi)大量水分，提高血液攜氧能力和改善血流變學(xué)指標(biāo)，進(jìn)而改善氧合狀況和組織供氧，同時(shí)，通過體外循環(huán)降低體溫，改善機(jī)體代謝平衡。結(jié)果顯示，觀察組MAO水平低于對(duì)照組，而GSH-Px水平高于對(duì)照組（P<0.05），提示烏司他丁聯(lián)合CBP治療ARDS有利于緩解氧化應(yīng)激，避免形成進(jìn)一步損傷，有利于緩解病情程度，促進(jìn)患者的恢復(fù)。

大量的炎性因子引發(fā)肺血管內(nèi)皮、肺泡上皮損傷、肺血管通透性增加及肺泡表面活性物質(zhì)減少甚至消失，肺泡、肺間質(zhì)滲出物增多，引起EVLW增加，最終形成肺水腫，引發(fā)頑固性低氧血癥等呼吸循環(huán)系統(tǒng)病變及水電解質(zhì)、酸堿紊亂等[19-21]。

PaO2/FiO2能反映機(jī)體氧合狀態(tài)，有效提示機(jī)體是否缺氧。CBP通過持續(xù)、及時(shí)地清除溶質(zhì)，糾正電解質(zhì)紊亂，減少水腫，改善組織氧供及血流動(dòng)力，提高治療ARDS的療效。烏司他丁則通過不同程度地改善肺微循環(huán)及組織缺血再灌注，減輕體外循環(huán)術(shù)后肺充血、水腫和滲出程度，改善肺的氧合指數(shù)和肺順應(yīng)性，有效地保護(hù)肺及肺外器官功能。結(jié)果顯示，治療后，觀察組EVLWI水平明顯低于對(duì)照組，而PaO2/FiO2明顯高于對(duì)照組（P<0.05），表明烏司他丁聯(lián)合CBP治療能有效改善體液循環(huán)，促進(jìn)血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，恢復(fù)血細(xì)胞滋養(yǎng)功能，加快皮損修復(fù)進(jìn)程。

綜上所述，烏司他丁聯(lián)合CBP能顯著降低ARDS患者的血清炎性細(xì)胞水平，減輕炎性損傷，改善血管內(nèi)皮通透性，維持機(jī)體氧化和抗氧化的平衡穩(wěn)態(tài)，改善肺功能，最終提高臨床療效，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2019-08-26） （本文編輯：田婧）