異甘草酸鎂聯合熊去氧膽酸治療原發性膽汁性肝硬化的臨床效果及安全性研究

沈桂佳 謝敏華 陳升 劉申穎 梅鵬飛 蔡長春

【摘要】 目的：探討異甘草酸鎂聯合熊去氧膽酸（ursodesoxycholic acid， UDCA）治療原發性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）的臨床效果及安全性研究。方法：選取2017年1月-2018年12月在九江學院附屬醫院住院的PBC患者64例，按照隨機數字表法分為病例組（32例）與對照組（32例）。對照組給予熊去氧膽酸，病例組給予熊去氧膽酸+異甘草酸鎂。比較兩組臨床療效、治療前后肝功能指標及免疫指標。結果：病例組治療總有效率96.78%高于對照組78.12%，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后，兩組谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶（alanine aminotransferase，AST）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、γ-谷氨酰轉肽酶（γ-glutamyltranspetidase，γ-GGT）、IgG、IgA、IgM水平均明顯低于治療前（P<0.05）。治療后，病例組ALT、AST、TBIL、γ-GGT、IgG、IgA、IgM水平均明顯優于對照組（P<0.05）。結論：異甘草酸鎂聯合熊去氧膽酸治療原發性膽汁性肝硬化的臨床效果顯著，能明顯改善患者的肝功能和免疫指標，具有協同作用，安全性較好，值得臨床推廣。

【關鍵詞】 異甘草酸鎂 熊去氧膽酸 原發性膽汁性肝硬化

[Abstract] Objective： To investigate the clinical efficacy and safety of Magnesium Isoglycyrrhizinate combined with Ursodeoxycholic Acid in the treatment of primary biliary cirrhosis. Method： A total of 64 patients with primary biliary cirrhosis hospitalized in the Affiliated Hospital of Jiujiang University from January 2017 to December 2018 were selected. According to the random number table method， they were divided into case group （32 cases） and control group （32 cases）. The control group was treated with Ursodeoxycholic Acid and the case group was treated with Ursodeoxycholic Acid + Magnesium Isoglycyrrhizinate. The clinical efficacy， liver function and immune indexes before and after treatment were compared between the two groups. Result： The total effective rate of the case group （96.78%） was higher than that of the control group （78.12%）， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of alanine aminotransferase （ALT）， alanine aminotransferase （AST）， alkaline phosphatase （ALP）， total bilirubin （TBIL）， γ-glutamyltranspetidase， （γ-GGT） ， the leves of IgG， IgA， IgM in the two groups were significantly lower than those before treatment （P<0.05）. After treatment， ALT， AST， TBIL， γ-GGT， IgG， IgA， IgM in case group were better than those in control group （P<0.05）. Conclusion： Magnesium Isoglycyrrhizinate combined with Ursodeoxycholic Acid in the treatment of primary biliary cirrhosis has a significant clinical effect， can significantly improve the liver function and immune indicators of patients， has a synergistic effect， good safety， and is worthy of clinical promotion.

[Key words] Magnesium Isoglycyrrhizinate Ursodeoxycholic Acid Primary biliary cirrhosis

First-authors address： Affiliated Hospital of Jiujiang University， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.31.012

原發性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一種慢性膽汁淤積性肝病，其發病機制上不明確，主要的病理特征是肝內小膽管慢性非化膿性破壞、膽汁淤積和肝纖維化[1-2]。有研究提示，在肝硬化引起的病死率中，PBC占0.6%～2%[3]。熊去氧膽酸（ursodesoxycholic acid，UDCA）是目前唯一認可的治療有效的藥物，但UDCA單獨使用時對部分患者治療效果欠佳[4]。本研究采用異甘草酸鎂聯合熊去氧膽酸治療原發性膽汁性肝硬化，探討其臨床療效及安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2018年12月在九江學院附屬醫院住院的PBC患者64例，納入標準：符合2009年美國和歐洲肝臟病協會制訂PBC診斷指南，以下3項診斷標準中具備2項就可診斷PBC。（1）以ALP升高;（2）AMA陽性;（3）肝臟組織學提示非化膿性破壞性膽管炎以及小葉間膽管破壞[5]。排除標準：原發性硬化性膽管炎、酒精性肝炎等疾病;心腦腎等嚴重器官病變。按隨機數字表法分為病例組與對照組，每組32例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 兩組均給予常規對癥支持治療，對照組給予熊去氧膽酸（生產廠家：Losan Pharma GmbH，批準文號：進口注冊證號H20100502，規格：0.25 g）0.25 g，口服，3次/d。病例組在對照組基礎上給予異甘草酸鎂注射液（生產廠家：江蘇正大天晴制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20051942，規格：50 mg）150 mg+10%葡萄糖注射液250 mL，靜脈滴注，1次/d。連續治療4周，觀察兩組臨床癥狀、肝功能及免疫指標的變化。

1.3 觀察指標與判定標準 比較兩組臨床療效。臨床癥狀：乏力、黃疸、納差、皮膚瘙癢、肝區不適等。顯效：治療后患者臨床癥狀明顯緩解，肝功能指標恢復正常;有效：治療后患者臨床癥狀有所緩解，肝功能指標明顯好轉，較治療前下降50%以上;無效：治療后臨床癥狀無明顯變化，肝功能指標改善不明顯或較前惡化[6-7]。總有效=顯效+有效。比較兩組肝功能指標與免疫指標。肝功能指標：谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶（alanine aminotransferase，AST）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、γ-谷氨酰轉肽酶（γ-glutamyltranspetidase，γ-GGT）。免疫指標：IgG、IgA、IgM。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 病例組男6例，女26例;年齡21～73歲，平均（43.25±8.47）歲;病程5.5～12.8年;平均（7.52±2.24）年。對照組男7例，女25例;年齡24～75歲，平均（44.16±9.25）歲;病程4.8～11.7年;平均（7.12±2.14）年。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 病例組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（字2=5.143，P=0.023），見表1。

2.3 兩組治療前后肝功能指標比較 治療前，兩組各項肝功能比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組ALT、AST、ALP、TBIL、γ-GGT水平均明顯低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）;病例組治療后ALT、AST、ALP、TBIL、γ-GGT水平均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.4 兩組治療前后免疫指標比較 治療前，兩組各項免疫指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組IgG、IgA、IgM水平均明顯低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）;病例組治療后IgG、IgA、IgM水平均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

3 討論

PBC是一種自身免疫性疾病，主要以慢性進行性膽汁淤積為主。目前其發病機制尚不清楚，主要的病理特征是肝內小膽管的慢性非化膿性破壞、膽汁淤積和肝纖維化。本病好發于歐美國家，Boonstra等[8]研究顯示，1980-2011年，全球PBC發病率為每年（0.33～5.80）/10萬人。2010年，我國一項廣東流行調查研究顯示，我國南方PBC發病率為49.2/10萬人[9]。流行病學調查顯示，環境、自身免疫、基因等因素與PBC密切相關，環境中吸煙、飲酒、感染等因素會誘導PBC的發生，并且近幾年PBC的發病率有上升的趨勢[10-11]。

UDCA是一種親水性的膽汁酸，亦是目前唯一認可治療PBC有效的藥物。可以明顯改善PBC患者的肝功能，減少并發癥，提高生活質量[12]。UDCA主要通過親水性的細胞毒作用，促進肝細胞的分泌，再者，PBC可抗氧化應激、保護肝功能與調節免疫[13]。UDCA還可抑制T淋巴細胞的活性，減少活性氧自由基的形成，達到修復肝臟功能的作用[14]。金立慧[15]研究指出，使用UDCA聯合免疫抑制劑可明顯改善PBC患者的肝臟生物化學指標及免疫指標。

異甘草酸鎂（天晴甘美）是甘草酸制劑的第四代產品，為國家一類新藥，其有效成分是高純度單一18-α異構體甘草酸，是一種肝細胞保護劑[16-17]。可以穩定肝細胞膜，降低炎癥反應，促進肝細胞的增殖與自我修復以及改善肝纖維化等功效[18-19]。一項雙盲實驗研究表明，異甘草酸鎂注射液對慢性肝炎、藥物性肝損害等慢性肝臟疾病具有良好的治療療效[20]。異甘草酸鎂有助于改善患者肝功能和肝纖維化程度，安全性高。于吉峰[21]研究提示，異甘草酸鎂和熊去氧膽酸聯用治療原發性膽汁性肝硬化的臨床療效顯著，有助于臨床推廣。

本研究對比治療前后臨床療效、肝功能指標及免疫指標變化來探討異甘草酸鎂聯合熊去氧膽酸治療原發性膽汁性肝硬化的臨床療效及安全性，結果表明：病例組治療總有效率（96.78%）高于對照組（78.12%），差異有統計學意義（P<0.05）;治療后，兩組ALT、AST、ALP、TBIL、γ-GGT、IgG、IgA、IgM水平均明顯低于治療前（P<0.05）;病例組治療后肝功能與免疫指標明顯優于對照組（P<0.05）。表明異甘草酸鎂聯合熊去氧膽酸治療原發性膽汁性肝硬化具有良好的臨床療效。

綜上所述，異甘草酸鎂聯合熊去氧膽酸治療原發性膽汁性肝硬化的臨床療效顯著，能明顯改善患者的肝功能和免疫指標，具有協同作用，安全性較好，值得臨床推廣。

參考文獻

[1]郭銳，覃進.隨機對照試驗研究熊去氧膽酸治療原發性膽汁性肝硬化患者的療效及安全性[J].實用肝臟病雜志，2017，20（1）：109-110.

[2]龐月梅.復方鱉甲軟肝片聯合熊去氧膽酸膠囊治療原發性膽汁性肝硬化臨床研究[J].航空航天醫學雜志，2017，28（5）：592-593.

[3]何曉霞，陳晶，韓者藝.熊去氧膽酸治療原發性膽汁性肝硬化應答標準及預后模型[J].胃腸病學和肝病學雜志，2017，26（4）：472-475.

[4]劉揚河，龍登毅，陳建軍.清營活血湯治療原發性膽汁性肝硬化肝膽濕熱型的療效及對外周血Th17/Treg平衡的影響[J].現代中西醫結合雜志，2018，27（21）：2356-2359.

[5] Lindor K D，Gershwin M E，Poupon R，et al.Primary biliary cirrhosis[J].Hepatology，2009，50（1）：291-308.

[6]劉蒲芳，馬硯博.當歸芍藥湯聯合熊去氧膽酸治療原發性膽汁性肝硬化療效及對血清CA125、GP73、AFP-L3水平的影響[J].現代中西醫結合雜志，2018，27（24）：52-55.

[7]劉復娜，劉江奎，沈毅慧.潑尼松龍聯合熊去氧膽酸治療原發性膽汁性肝硬化患者療效初步研究[J].實用肝臟病雜志，2017，20（4）：443-446.

[8] Boonstra K，Beuers U，Ponsioen C Y.Epidemiology of primary sclerosing cholangitis and primary biliary cirrhosis：a systematic review[J].J Hepatol，2012，56（5）：1181-1188.

[9]陳小君，宋洋.UDCA聯合維生素D治療原發性膽汁性肝硬化患者外周血T細胞亞群變化及其對療效的影響[J].實用肝臟病雜志，2018，21（1）：80-83.

[10]劉香漫，徐蕓，保潔，等.熊去氧膽酸聯合糖皮質激素治療原發性膽汁性肝硬化伴自身免疫性肝炎特征的療效觀察[J].世界華人消化雜志，2017，25（5）：456-462.

[11]王芳，袁東紅，薛順和.肝纖維化進展預測經熊去氧膽酸治療的原發性膽汁性肝硬化患者的長期預后[J/OL].中國肝臟病雜志（電子版），2017，9（2）：41-45.

[12]方亮，陳穎，陳會，等.潑尼松聯合熊去氧膽酸治療原發性膽汁性肝硬化伴免疫性肝炎的療效觀察[J].中國醫院用藥評價與分析，2018，18（5）：54-58.

[13]劉昌，謝汝瑩，楊揚，等.熊去氧膽酸治療原發性膽汁性肝硬化臨床療效的Meta分析[J/OL].中華肝臟外科手術學電子雜志，2017，6（4）：320-323.

[14]張曉梅.熊去氧膽酸單藥治療原發性膽汁性肝硬化肝炎重疊綜合征的臨床研究[J].現代消化及介入診療，2017，22（4）：487-489.

[15]金立慧.熊去氧膽酸與免疫抑制劑聯合治療自身免疫性肝炎合并原發性膽汁性肝硬化的研究[J].現代消化及介入診療，2019，24（2）：190-193.

[16]劉翔.當歸芍藥散聯合異甘草酸鎂治療原發性膽汁性肝硬化的療效觀察及對血清MMP2、MMP9、VEGF水平的影響[J].中國中西醫結合消化雜志，2018，26（6）：524-528，534.

[17] Qu Y，Chen W H，Zong L，et al.18α-Glycyrrhizin induces apoptosis and suppresses activation of rat hepatic stellate cells[J].Med Sci Monit，2012，18（1）：24-32.

[18]黃福林，林佐光，羅立才，等.異甘草酸鎂聯合還原型谷胱甘肽治療酒精性肝硬化的臨床療效觀察[J].臨床醫學，2017，37（3）：36-38.

[19]鄭金萍，趙英，張伯鵬.異甘草酸鎂聯合熊去氧膽酸治療原發性膽汁性肝硬化的臨床研究[J].世界中醫藥，2017，12（2）：289-292.

[20]王燁，楊周，聶瑩瑩，等.異甘草酸鎂聯合熊去氧膽酸治療自身免疫性肝炎及原發性膽汁性肝硬化的臨床觀察[J].生物技術世界，2015，14（5）：58.

[21]于吉峰.異甘草酸鎂和熊去氧膽酸聯用治療原發性膽汁性肝硬化的臨床效果研究[J].臨床醫藥文獻雜志，2019，6（2）：128-129.

（收稿日期：2019-05-14） （本文編輯：田婧）