甲狀腺相關眼病所致干眼發病機制的研究進展

汪東，王玲，華夏△

干眼（dry eye）是指以淚膜穩態失衡為主要特征，并伴有眼部不適癥狀的眼表疾病，淚膜不穩定、淚液滲透壓升高、眼表炎癥反應和損傷以及神經功能異常是其主要病生理機制［1］。2013年我國干眼臨床診療專家共識提出根據淚膜的結構及動力學改變進行干眼的病因學分類，即將干眼分為水液缺乏型、蒸發過強型、黏蛋白缺乏型、淚液動力學異常型和混合 型［2］。 甲 狀 腺 相 關 眼 病（thyroid-associated ophthalmopathy，TAO）又稱為Graves'眼病（Graves'ophthalmopathy，GO），屬于一種器官特異性自身免疫性疾病，是成人最常見的眼眶疾病。上述各種病因造成的干眼均可發生于TAO 患者，臨床上往往表現為視物模糊、視疲勞、眼痛、眼紅及不同程度的異物感。研究發現約65.8%～73.7%的TAO 患者合并干眼癥狀［3］。目前TAO合并干眼的發病機制尚不明確，本文主要從眼部的解剖結構、炎癥免疫、激素水平和TAO治療方案4個方面總結TAO與干眼的可能發病機制。

1 解剖因素

健康人眼球突出度、瞼裂大小及眼球活動度處在正常范圍，維持淚液生成與蒸發的動態平衡。TAO 導致的眼部解剖異常通常會使眼球突出、眼瞼回縮、瞼裂閉合不全、眼外肌麻痹，從而導致眼表暴露面積增加、暴露時間延長，常繼發暴露性角膜炎，瞬目減少導致淚液蒸發過強，淚膜不穩定導致蒸發過強性干眼［4］，高滲淚液進一步導致眼表炎癥反應，損傷眼表細胞和結膜上皮杯狀細胞，使淚液生成不足、淚膜穩定性進一步破壞，導致淚液生成不足型干眼［5］。

2 自身免疫因素

目前認為，眼眶組織與甲狀腺之間存在著多種自身交叉抗原，如促甲狀腺激素受體（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）、甲狀腺素受體和胰島素樣生長因子-1 受體（insulin-like growth factor I receptor，IGF-1R）［6］，抗原一方面通過與循環中的抗體相結合，介導眼眶組織的自身免疫性炎癥反應，從而刺激TSHR促進透明質酸分泌，眶周脂肪增生，導致突眼相關性干眼；同時促進IGF-1R 分泌增加，進而導致趨化因子、白細胞介素（IL）的產生和透明質酸的合成，激活T細胞的表達和分泌、促進淋巴細胞進入眶內和眼表組織來介導炎癥反應［7］，另一方面TAO 患者體內的很多自身抗原還可以直接與抗體結合導致干眼的發生，在生理情況下淚腺腺泡細胞表達TSHR，在TAO發病過程中，淚腺作為直接靶組織與自身抗體結合，導致淚腺受損，淚液生成受阻，繼而發生水液缺乏性干眼［4］。Tirakunwichcha等［8］發現自身免疫性甲狀腺疾病患者在眼表疾病指數量表（ocular surface disease index，OSDI）評分、淚膜破裂時間（tear break-up time，TBUT）、淚液分泌試驗、眼表染色方面均高于正常組，與是否合并突眼無明顯關聯。Wang等［9］發現TAO患者可并發眼瞼炎，引起瞬目減少、瞼板腺脫落，導致蒸發過強性干眼，提示在眼表暴露增加之前，炎癥反應可能是TAO 患者干眼發生的一種因素，同時研究顯示TAO 患者淚液中炎癥因子IL-13、IL-6和IL-8表達明顯升高，且與TAO 臨床活動度評分（clinical activity score，CAS）呈正相關［10］。這進一步證實了炎癥介質在TAO 合并干眼發生中的作用。

3 激素水平

3.1 甲狀腺激素（thyroid hormone，TH） 干眼的發生可能與TH 直接相關，干眼相關癥狀在TAO 早期即可發生，甚至早于眼球突出和眼瞼回縮的出現，提示TH可能是TAO合并干眼的另一影響因素［10］。在甲狀腺功能減低的大鼠模型中，TH水平降低將導致淚腺上甲狀腺激素受體（thyroid hormone receptor，TR）表達增多，提示淚腺是TH的靶器官［11］。目前研究發現自身免疫性甲狀腺疾病患者淚液中TH 水平增高，影響角膜曲率，發生圓錐角膜，導致淚膜穩定性下降，而進一步研究證實這與甲狀腺功能無關，而是淚腺直接合成了甲狀腺素參與了這一發病過程，這也解釋了甲狀腺功能低下患者發生干眼可能的潛在機制［12］。

3.2 性激素 Gharib 等［13］發現 TAO 患者中女性患者干眼發病率顯著高于男性，這提示性激素可能是TAO 合并干眼機制的另一影響因素。Peck 等［14］發現雌激素和雄激素能夠影響淚膜3層結構：脂質層、水層、黏蛋白層的生成。同時研究表明瞼板腺上存在有性激素受體，與該受體結合可促進脂質生成，進而防止淚液蒸發過強，雄激素與其受體結合可促進腺體脂質的合成和分泌，而雌激素實際上卻導致脂質生成減少，提示雌激素水平升高可能是干眼的危險因素［15］。

4 TAO治療所致干眼

臨床上TAO 按嚴重程度可分為輕度、中度和重度，按所處時期可分為靜止期和活動期。根據不同嚴重程度和時期，TAO 的治療手段也有所不同：（1）藥物治療輕度至中度靜止期甲狀腺功能亢進。（2）免疫抑制劑治療中度至重度活動期TAO 患者。（3）手術治療重度靜止期TAO 患者，包括眼瞼手術、眼眶減壓術和眼肌手術三大類，分別針對眼瞼退縮、眼球突出和眼球運動障礙（斜視）。（4）眼眶放射治療中度至重度急性活動期TAO 患者［16］，具體闡述為以下6種方案，而研究表明這些治療方案均與干眼的發生與轉歸密切相關［16-17］。

4.1131I 治療 針對甲亢原發病，131I 治療能夠特異性破壞甲狀腺細胞，而不損害周圍組織，安全有效，治愈率高，目前已成為國外治療甲狀腺功能亢進患者的首選方法，而我國主要依賴于抗甲狀腺藥物治療輕、中度甲狀腺功能亢進，主要由于大部分甲亢患者不能接受治療后可能會發生不同程度的甲狀腺功能減退（甲減）［18］。研究表明131I 治療后甲減是TAO加重或新發生TAO 的危險因素之一［19］。Koca 等［20］發現，甲狀腺功能亢進患者接受131I 治療后6 個月，出現Schirmer 試驗和 TBUT 降低、OSDI評分升高、淚腺細胞的形態和大小均發生改變，并指出即使是低劑量的131I 治療，也有可能會導致淚腺受損，進而導致干眼的發生。Aydogan等［21］發現TAO患者接受131I治療后，淚液中黏蛋白和水分的產生和分泌減少，這提示放射性碘治療不僅會損傷淚腺也可能會導致結膜上皮細胞受損，進而加重干眼相應的癥狀和體征。

4.2 免疫抑制劑治療 免疫抑制劑治療是中度到重度活動性TAO 患者的首選治療方法。研究表明，與糖皮質激素常規口服治療相比，短期大劑量的糖皮質激素靜脈沖擊療法改善TAO 患者眼部癥狀效果顯著，遠期不良事件的發生率更低［16］。研究發現TAO 患者接受糖皮質激素靜脈治療2 個月后，眼球突出度、CAS、瞼裂高度明顯下降，TBUT 延長，干眼的癥狀明顯得到改善，其機制可能與抑制眼表和淚腺的炎癥有關［17］。但在動物實驗中，皮質類固醇激素對淚腺的影響是劑量依賴型的，高濃度糖皮質激素可能會促進炎癥的發生，影響淚腺的功能［7］。因此免疫抑制劑對人干眼的治療作用仍需進一步研究。Gurdal等［22］發現其他免疫抑制劑如環孢素A也能控制眼表炎癥反應，減少炎癥反應介導的眼表損傷，改善TAO患者嚴重的干眼癥狀。

4.3 眼眶減壓術 眼眶減壓術通過去除眼眶骨壁及少量眶內脂肪，達到擴大眶腔，緩解眶內壓力，減少視神經壓迫和改善眼球突出的目的，是穩定期中重度 TAO 患者主要的治療方法［23］。TAO 患者由于炎癥反應導致眶內脂肪組織增生，往往表現為眼球突出、上瞼回縮、暴露性角膜炎等，導致眼表暴露面積增加，淚液蒸發過強，這些均與干眼的發生有關［24］。Doumit 等［25］研究發現眼眶減壓術能明顯改善TAO 患者的眼球突出、眼部不適癥狀，所有患者術前均有不同程度的干眼癥狀，92%的患者術后可停止使用人工淚液，分析其機制可能與眼表暴露面積減少，炎癥反應減輕，眼表細胞和結膜上皮細胞損傷修復，淚液生成增多有關。

4.4 眼瞼退縮矯正術 眼瞼退縮主要表現為瞼裂增大、閉合不全，患者可因眼瞼閉合不全、眨眼頻次減少而引起眼干、眼部不適感。手術是治療靜止期眼瞼退縮最有效的方法。眼瞼退縮的手術治療方案包括經皮提上瞼肌延長術和經結膜Muller 肌切除術，而根據眼瞼與結膜解剖結構可知，術中都有可能損傷主副淚腺、淚腺導管、結膜杯狀細胞，從而影響淚液的生成和分泌，導致患者術后出現嚴重的干眼癥狀［25］。而 Diakonis 等［26］研究發現 Muller 肌切除術并不會增加干眼發生的風險，甚至可以改善術前因眼瞼閉合不全引起的干眼癥狀，這主要與切除Muller 肌的數量有關。因此，眼瞼退縮矯正術與干眼發生與轉歸的機制仍需進一步探討。

4.5 斜視矯正術 Tallstedt 等［27］發現 74.4% 的 TAO患者伴有眼外肌受累，下直肌最常受累，其次是上直肌和內直肌，外直肌很少受累，當眼外肌纖維化時，患者往往表現為眼球運動受限、復視等癥狀，嚴重影響患者的生活質量，穩定期實施斜視矯正術有利于改善癥狀。另有研究發現斜視矯正術后可能會發生不同程度的干眼，這主要與手術切口及累及肌肉數目有關：即切口鄰近結膜穹窿處、術中肌肉數量越少，對淚膜穩定性影響越小，有利于減少患者發生嚴重干眼癥狀［28］。

4.6 眼眶放射治療 眼眶放射治療主要采用直線加速器或Co阻止眶內淋巴細胞增殖發揮抗炎作用，聯合免疫抑制劑治療，能明顯改善中度至重度或進展迅速的活動期TAO 患者眼部癥狀［29］。研究發現眼眶放射治療能明顯改善TAO 患者的眼球突出程度和復視現象，但對患者長期隨訪發現，放射治療增加了TAO患者干眼的發生風險，并指出干眼的發生率和緩解程度均與放射劑量呈正相關，這可能是放射治療時造成淚腺結構破壞、分泌功能受損所致［30］。

總之，以上方案既有治療干眼的正向作用，又存在著加重干眼發病的風險，但TAO 治療期間是否需要輔以一定量的人工淚液保護眼表仍需進一步研究。

5 小結

目前研究已表明，在TAO 發展和轉歸過程中，眼表暴露因素、自身免疫介導的炎癥反應、激素水平及TAO 的治療都會參與到干眼的發病機制上來，但具體機制仍需要進一步研究。如在早期尚未發生突眼的患者，可能存在淚液滲透壓增高、TAO眼表免疫炎癥損傷、瞼板腺功能障礙等因素，這些因素使得TAO 患者在發展出典型的突眼等癥狀前，可能就已經存在干眼，臨床醫師應提高對TAO 患者干眼的重視，實施有效的個體化治療方案，防止干眼癥狀的加重及其造成的眼表損害。