白藜蘆醇過飽和自微乳的制備和溶出率研究

摘?要：目的：研究白藜蘆醇過飽和自微乳的處方組成，制備白藜蘆醇過飽和自微乳。方法：通過測定白藜蘆醇溶解度，以及偽三元相圖的考察，篩選油相、乳化劑、助乳化劑和促過飽和物質，制備白藜蘆醇自微乳;考察白藜蘆醇過飽和自微乳與白藜蘆醇原料藥在0.1mol/L?HCL溶液和pH6.8的磷酸鹽緩沖液中溶出率。結果：篩選并優化出白藜蘆醇過飽和自微乳的最佳處方為MCT：聚氧乙烯氫化蓖麻油：異丙醇=45：30：25，促過飽和物質的最優含量為1.5%。結論：該方法制備的白藜蘆醇過飽和自微澄清、均一、穩定、溶出良好，提高了白藜蘆醇的溶出率。

關鍵詞：白藜蘆醇;過飽和自微乳;給藥系統;偽三元相圖

Preparation?and?dissolution?of?Resveratrol?S-SMEDDS

Liu?Yongfei

Jiangxi?health?Vocational?College?JiangxiNanchang?330000

Abstract：Objective：To?study?The?formulation?of?resveratrol?S-SMEDDS?and?to?prepare?resveratrol?S–SMEDDS.Methods：The?determination?of?resveratrol?solubility，and?to?investigate?Pseudo-ternary?phase?diagram，oil?phase，emulsifier?and?filter?emulsifier?were?screened?to?prepare?resveratrol?S-SMEDDS.The?dissolution?rates?of?Resveratrol?S-SMEDDS?in?0.1mol/L?HCL?solution?and?pH?6.8?phosphate?buffer?were?investigated.Results：The?ratio（45：30：25）of?oil?phase，emulsifie?and?filter?emulsifier?can?get?better?self-emulsifying?effect，the?optimum?content?of?supersaturated?substance?is?1.5%.Conclusion：The?optimized?prescription?of?resveratrol?S-SMEDDS?can?significantly?increase?the?solubility?of?resveratrol，and?its?quality?is?stable，which?could?improve?its?dissolution?rate?of?resveratrol.

Key?words：supersaturatable?self-microemulsifying?drug?delivery?system;self-microemulsion;solubility;pseudo?ternary?phase?diagram

白藜蘆醇（Resveratrol，Res）是一種含有芪類結構的非黃酮類多酚化合物，廣泛存在于葡萄、花生、虎杖、藜蘆中[1]。白藜蘆醇的藥理學作用廣泛，具有抗炎、抗菌抗病毒、抗氧化、抗衰老等[2]。但白藜蘆醇水溶性差，嚴重阻礙了白藜蘆醇相關產品的開發與應用。而過飽和自微乳化技術（S-SMEDDS）能有效的提高水溶性差的藥物的溶解度和溶出速率，提高口服生物利用度，并且通過減少表面活性劑等的用量而減少白藜蘆醇制劑的刺激性、毒性。故為提高白藜蘆醇的溶解度和溶出速率，本文探索將白藜蘆醇制成S-SMEDDS，期望為白藜蘆醇的制劑研究提供思路。

1?儀器與試劑

1.1?儀器

UV-1800型紫外可見分光光度計（上海美譜達儀器有限公司）;KYC-100B恒溫培養搖床（上海新苗醫療器械制造有限公司）;HH·S21-4-S型數顯恒溫水浴鍋（上海新苗醫療器械制造有限公司）;JJ-1恒溫磁力攪拌器（常州國華電器有限公司）;ZRS-4型智能溶出儀（天津大學精密儀器廠）;FA1104電子分析天平（上海良平儀器儀表有限公司）;XMTB-8000常溫烘箱（余姚市金惠電子設備廠）。

1.2?試劑

白藜蘆醇原藥（上海麥克林生化科技有限公司，批號：R817236，含量99%）;乙酸乙酯（天津玉福泰化學試劑有限公司）;蓖麻油（天津市福晨化學試劑廠）;中碳鏈脂肪酸甘油酯（MCT，上海高維實業有限公司）;聚氧乙烯氫化蓖麻油（Cremophor?RH40）、聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor?EL）（上海源葉生物科技有限公司）;肉豆蔻酸異丙酯（上海麥克林生化科技有限公司）;聚乙二醇400（西隴化工股份有限公司）;吐溫80（西隴化工股份有限公司）;1，2丙二醇（西隴化工股份有限公司）;甘油（浙江省蘭溪城南化工廠）;甲醇（天津玉福泰化學試劑有限公司）;異丙醇（西隴化工股份有限公司）。

將上文確定處方中的油相、表面活性劑、助表面活性劑按比例加入燒杯中混合，加入處方量的白藜蘆醇，在37℃條件下，20r/min磁力攪拌至白藜蘆醇完全溶解，得到澄明的溶液，見圖5（A）。將上述S-SMEDDS加蒸餾水稀釋100倍，得到半透明的液體，為白藜蘆醇過飽和自微乳，見圖5（B）。

圖5?空白S-SMEDDS和白藜蘆醇過飽和自微乳

2.6?體外溶出度考察

取自制的白藜蘆醇S-SMEDDS，采用溶出度測定法（中國藥典?2015?版四部通則0931第二法），分別投入溶出介質為0.1mol/L?HCL溶液和pH6.8的磷酸鹽緩沖液中，分別加入0.1mol·L-1HCl?溶液500mL作為溶出介質，轉速為50rpm，溫度37℃，分別于5、10、15、20、30、40、60min取樣5mL，并補充對應溶出介質5mL，用0.22μm微孔濾膜過濾，進樣檢測，記錄色譜圖和峰面積，計算溶出度。

取白藜蘆醇原料藥適量，照溶出度測定方法（中國藥典2015版附錄XC第一法），分別加入0.1mol·L-1HCl溶液500m?L作為溶出介質，轉速為50rpm，溫度37℃，分別于5、10、15、20、30、40、60min取樣5mL，并補充對應溶出介質5mL，用0.22μm微孔濾膜過濾，進樣檢測，記錄色譜圖和峰面積，計算溶出度。

由圖6和圖7可見，白藜蘆醇S-SMEDDS及其原料藥在0.1mol·L-1HCl?溶液在20min內溶出均達80%以上，二者溶出相似。在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中白藜蘆醇S-SMEDDS20min時幾乎全部溶出，而原料藥溶解僅有約40%，兩者存在顯著的差異。

3?討論

S-SMEDDS釋藥系統通過添加促過飽和物質，有效的提高了難溶性藥物的水溶性，可以作為水溶性或脂溶性藥物的載體。能提高藥物穩定性、降低毒副作用、提高體內吸收，具有緩控釋或靶向作用[3]。通過減少表面活性劑的用量，降低藥物制劑的毒性。本研究通過考察白藜蘆醇與各種油相、表面活性劑、助表面活性劑中的相容性，通過為三元相圖考察了處方配伍情況，篩選并優化出白藜蘆醇過飽和自微乳的最佳處方為MCT∶聚氧乙烯氫化蓖麻油異丙醇=45∶30∶25，促過飽和物質的最優含量為1.5%，通過飽和溶解度實驗確定了藥物的含量為30?mg/mL。自制的白藜蘆醇S-SMEDDS在0.1mol·L-1HCl?溶液和pH6.8的磷酸鹽緩沖液中均能迅速完全溶出，效果好于原料藥，說明S-SMEDDS提高了難溶性藥物的溶解度。

參考文獻：

[1]王永紅，何麗君，李生英.白藜蘆醇[J].甘肅高師學報，2009，14（2）：54-56.

[2]黎永勝，文軍.白藜蘆醇的藥理作用研究進展[J].醫學綜述，2008，14（3）：469-471.

[3]楊光，謝向陽，宋艷玲.白藜蘆醇微乳的制備及表征[J].中國藥師，2015，3（18）：414-419.

基金：江西省教育廳科學技術研究資助項目（GJJ161454）《白藜蘆醇過飽和自微乳化給藥系統的構建與評價》，劉永飛