復方苦參注射液抗腫瘤機制及其臨床應用進展

董 俊，晏 菲，鄧 潔，馬燕凌，孫建海

(湖北省第三人民醫院腫瘤血液科,湖北 430032)

近年來，隨著我國居民的生活環境、生活習慣、飲食衛生的不良改變及人口老齡化的日益加重，我國惡性腫瘤患者呈不斷增多的趨勢。腫瘤不僅導致患者的生活質量下降，而且其死亡率位居我國各種疾病的首位，嚴重危害我國居民的身體健康。因此找到一種有效的治療方法十分迫切。目前臨床上對于惡性腫瘤疾病常以手術治療、化療、放療、靶向治療等方式聯合或不聯合治療為主，雖然上述方式具有一定的治療效果，但不良反應大，使其依從性降低，對治療效果造成嚴重影響。而中藥在抗腫瘤方面顯示出其獨特優勢，安全性較高，不良反應輕，不降低患者的生活質量。

復方苦參注射液是采用現代技術加工白土苓和苦參而成，具有較多功能，如止血、緩解疼痛、增強人體免疫力、改善造血功能、抑制惡性腫瘤細胞的增殖和轉移等。近年來的研究顯示，復方苦參注射液在抗肺癌、肝癌、乳腺癌等多種實體腫瘤中療效表現好，且安全性較高，無嚴重不良反應，已成為臨床常用的一種抗腫瘤治療藥物。

1 復方苦參注射液的抗腫瘤機制

復方苦參注射液主要由苦參堿、氧化苦參堿(又名苦參素)等苦參生物堿類組成，該類生物堿具有多種藥理活性，其中最為顯著的是抗腫瘤活性[1]。苦參生物堿類主要是通過調控腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞的分化與凋亡、抑制腫瘤細胞的侵襲與轉移、減少腫瘤新生血管的生成、調節肌體免疫力等來發揮抗腫瘤作用。

1.1肺癌 大量的體內試驗表明，復方苦參注射液能夠降低肺癌細胞A549的增殖活性，同時還能誘導其凋亡。此外復方苦參注射液還能通過抑制肺癌A549細胞表達乙酰肝素酶而抑制A549細胞侵襲基底膜，從而起到抗肺癌轉移的作用[2]。苦參堿作為復方苦參注射液的主要成分，其可通過影響人端粒酶逆轉錄酶的表達對肺癌A549 細胞的凋亡產生影響[3]，還可能通過PI3K/Akt 信號轉導通路而誘導A549細胞凋亡[4]。且苦參堿能誘導A549細胞內自噬的發生及損傷自噬降解通路，從而抑制A549細胞增殖[5]。另有研究表明，氧化苦參堿對肺癌A549 細胞具有放療增敏作用，其作用可能與抑制細胞Ku70基因及蛋白表達有關[6]。段哲萍等[7, 8]發現，對于肺癌Lewis細胞株移植瘤小鼠，復方苦參注射液聯合放療能夠抑制其腫瘤的生長和轉移，相比單純放療組延長了小鼠的生存期，起到放療增敏作用，而且體內試驗證明復方苦參注射液能夠將肺癌Lewis細胞周期阻滯于G0/G1期，從而抑制肺癌Lewis細胞增殖并促進其凋亡。此外復方苦參注射液聯合肺腺癌靶向藥物克唑替尼能夠顯著抑制耐克唑替尼ALK陽性肺癌細胞H2228的增殖，提示復方苦參注射液可能通過多種靶點而起到抗腫瘤作用[9]。

1.2食管癌 有研究表明，苦參堿能顯著抑制食管癌細胞Eca-109的增殖并促進其凋亡，其作用可能是通過阻滯細胞周期于G2期而實現的[10]，也可能是與內質網應激相關基因免疫球蛋白重鏈結合蛋白(immunoglobulin heavy chain binding protein，BIP)基因表達下調、C/EBP 環磷酸腺苷反應元件結合轉錄因子同源蛋白(CAAT/enhancer binding protein homologous protein，CHOP)基因轉錄激活有關[11]。

1.3胃癌 張文陸等[12]研究發現，復方苦參注射液能夠誘導人胃癌細胞SGC-7901的凋亡，其誘導凋亡的作用可能是通過增強Bak、Caspase-3等凋亡蛋白表達而實現的。苦參堿可抑制人胃癌細胞SGC-7901、BGC823的增殖并促進其凋亡，其機制可能與抑制p-STAT3、MMP-2 蛋白表達、促進Cleaved-caspase 3 蛋白表達有關[13]。氧化苦參堿也可抑制人胃癌細胞SGC-7901的增殖，且其抑制作用依賴時間及劑量，其作用機制可能是阻滯胃癌細胞DNA 合成，使胃癌細胞處于G0/G1期，并且上調P21的表達[14, 15]。

1.4肝癌 復方苦參注射液能有效抑制包括Hep3B、SMMC-7721、HepG2在內的多種人肝癌細胞的增殖，同時還能直接殺死肝癌細胞，其作用機制已知有多種。劉璐等[16]發現復方苦參注射液能明顯抑制肝癌細胞Hep3B 的增殖，且隨著復方苦參注射液濃度的增加，G1期細胞逐漸增多，S期細胞逐漸減少，提示其促凋亡作用與復方苦參注射液阻滯肝癌細胞周期有關。復方苦參注射液還可顯著抑制肝癌細胞SMMC-7721 增殖并誘導該細胞發生自噬[17, 18]。有研究證明，苦參堿和氧化苦參堿均可抑制肝癌細胞SMMC-7721增殖和促進其凋亡，且呈時間-濃度依賴性[19]。苦參堿能誘導肝癌細胞HepG2自噬，該作用與自噬基因WIPI1的表達相關[20]；苦參堿還能影響HepG2細胞形態，抑制其增殖和遷移[21]。苦參堿抑制HepG2增殖的分子機制可能是通過下調VEGF和MMP-9蛋白表達[22]。動物實驗表明，苦參堿對人肝癌細胞HepG2 的移植瘤鼠有抑瘤作用，其機制可能與下調生存素(survivin，一種凋亡抑制蛋白)表達、誘導肝癌細胞凋亡有關[23]。氧化苦參堿可通過抑制糖酵解干擾肝癌細胞HepG2 能量代謝，從而抑制該腫瘤細胞増殖、促進其凋亡[24]，其促凋亡的分子機制可能與提高促凋亡蛋白Bim的表達有關[25]。氧化苦參堿可抑制人肝癌細胞HepG2 的增殖、侵襲和遷移能力，其機制可能與調節兩種細胞黏附分子E-cadherin 和CD44 的表達有關[26]。此外，氧化苦參堿對人肝癌細胞Bel-7404增殖也具有抑制作用，其機制可能與上調抑癌基因E2F1表達、下調原癌基因c-myc表達有關[27]。湛學軍等[28]發現，氧化苦參堿與化療藥物5-氟尿嘧啶(5-Fu)聯合使用時能夠明顯地提高腫瘤細胞SMMC-7721對5-Fu 的敏感性。氧化苦參堿還可提高多柔比星對人肝癌耐藥裸鼠移植瘤的抑瘤作用，其機制可能與調控多藥耐藥相關蛋白1 (multidrug resistance-associated protein 1，MRP1)表達有關[29]。

1.5結腸癌 石曉明等[30]利用醫院內結腸癌手術切除的腫瘤標本進行實驗發現復方苦參注射液可通過調控水通道蛋白1(aquapor-in-1，AQP1)、增殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)及Survivin這三種基因表達而促進結腸癌細胞凋亡，抑制其增殖。復方苦參注射液的活性成分苦參堿可誘導人結腸癌細胞SW480 凋亡，抑制其增殖，其機制可能與抑制Akt信號通路的激活有關[31]；苦參堿還可能通過抑制AKT/GSK3β/β-catenin 信號通路的激活來抑制SW480細胞的遷移侵襲能力[32]。此外，苦參堿能調控人結腸癌耐藥細胞株耐藥性，其機制可能與其抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK/SAPK) 信號通路有關[33]。復方苦參注射液的另一活性成分氧化苦參堿能顯著抑制人結腸癌細胞LOVO增殖，并誘導其凋亡，其機制可能為氧化苦參堿使LOVO 細胞周期停滯于G2期及S 期，并下調LOVO 細胞凋亡相關基因p53表達[34]。

1.6乳腺癌 骨髓間充質干細胞(bone marrow derived mesenchymal stem cells, BMSCs)能促進乳腺癌細胞4T1增殖、遷移和侵襲，復方苦參注射液可通過抑制BMSCs的分化而發揮抗乳腺癌作用[35]。復方苦參注射液能抑制乳腺癌模型大鼠腫瘤細胞的增殖和促進其死亡，可能與其顯著提高抑癌基因p53及程序性細胞死亡因子4(programmed cell death 4，PDCD4)的表達水平有關[36]。張瑞奎等[37]發現，Walker256乳腺癌荷瘤大鼠外周血IL-2、IFN-γ、CD8+水平較低，IL-6、IL-10、TGF-β、CD3+、CD4+、IgM、IgA、IgG水平較高，苦參堿能顯著逆轉這種變化，糾正荷瘤大鼠體內炎性因子紊亂和免疫功能異常，并且隨著苦參堿劑量增加，其作用呈現增強趨勢。苦參堿可通過上調p53 基因表達來抑制乳腺癌Bcap-37 細胞增殖[38]，也可通過抑制哺乳動物rapamycin 靶點(mammalian target of rapamycin，mTOR)活性阻斷PI3K/Akt 信號通路誘導乳腺癌Bcap-37細胞發生自噬，促進其凋亡[39]。此外苦參堿可能通過抑制miR-21 的表達而上調抑癌基因PTEN 表達，從而抑制乳腺癌細胞SK-BR-3 的增殖，促進其凋亡[40]。苦參堿對TM40D乳腺癌荷瘤小鼠具有明顯的抑瘤作用和放射增敏作用，其機制可能是通過線粒體凋亡途徑誘導瘤組織細胞凋亡實現的[41]。周炳剛等[42]發現，苦參堿可逆轉乳腺癌多藥耐藥的作用，其作用可能是通過抑制PI3K/AKT 信號轉導而發揮的。同樣有研究發現氧化苦參堿可抑制人乳腺癌細胞MCF-7的增殖并誘導其凋亡，其機制可能與其抑制 Wnt/β-catenin信號轉導通路的活性有關[43]。氧化苦參堿在一定濃度范圍內不僅能抑制三陰性乳腺癌細胞MDA-MB-231的生長和增殖，同時可通過上調E-cadherin和下調Snail-2的表達水平來抑制該腫瘤細胞的上皮間充質轉化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)及侵襲遷移[44]。

1.7其他腫瘤 復方苦參注射液對其他腫瘤如宮頸癌、膀胱癌等也具有抑制作用。趙淑婷等[45]研究發現，苦參堿可能通過調控P38 信號通路使H2AX(Ser139) 位點磷酸化而發揮對宮頸癌細胞SiHa、C33A的抑制增殖及遷移的作用。張林超等[46]發現，復方苦參注射液可能通過上調凋亡相關基因 Caspase-3 表達及下調 VEGF、HIF-1α、SOX-2 基因表達來抑制人膀胱癌細胞S637的增殖、侵襲。

2 復方苦參注射液在多種腫瘤治療中的臨床應用

有研究顯示，復方苦參注射液聯合化療進行治療，可以顯著加強晚期非小細胞肺癌的治療效果，同時還能降低毒副反應，對提高患者生活質量具有積極的作用[47]。單純放療的原發性肺癌患者發生放射性肺炎的風險較高，而復方苦參注射液聯合放療能顯著降低放射性肺炎的發生率，增強肌體對放療的耐受性[48]。對于中晚期食管癌患者，放化療為主要的治療手段，采用復方苦參注射液聯合同步放化療，能夠大幅降低放化療相關不良反應的發生概率、改善患者的生存質量，且療效明顯，起到減毒增效的作用[49]。復方苦參注射液與放療聯合能夠顯著改善食管癌瘤體大小，使其血液學反應得到減輕，能夠降低放射性食管炎的發生概率，使其生活質量和3年生存率得到提高[50]。晚期胃癌多合并有惡性腹水，有研究表明，復方苦參注射液聯合順鉑行腹腔熱灌注能明顯抑制惡性腹水的發生發展且不良反應少[51]。此外，復方苦參注射液與口服化療藥物替吉奧聯合治療中晚期胃癌的效果也十分良好，且因其較高的安全性，得到臨床的廣泛應用[52]。對于中晚期原發性肝癌，常常使用化學治療，相比單純化療，復方苦參注射液聯合化療能防治肝癌復發轉移，且降低化療不良反應發生率[53]。一項新研究表明復方苦參注射液聯合靶向藥物索拉非尼能較好地治療晚期原發性肝癌患者，包括緩解患者癌痛、提高生活質量、增強免疫功能，值得臨床應用[54]。臨床上化療藥物紫杉醇可用于治療結腸癌、乳腺癌等多種腫瘤，復方苦參注射液聯合紫杉醇相比常規含紫杉醇化療療效更高，能改善結腸癌患者免疫系統功能并減輕化療副反應[55]，能顯著延長Survivin陽性表達的乳腺癌的患者生存期[56]。對于Her-2 陽性的晚期乳腺癌患者，復方苦參注射液與靶向藥物拉帕替尼聯合治療療效也較好，能夠增強患者肌體細胞免疫功能，改善患者的生活質量和預后[57]。

3 結論

隨著我國對復方苦參注射液的不斷深入實驗研究，對于該藥物的抗腫瘤機制有了較多的了解。大量的研究表明，復方苦參注射液能夠對腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移具有抑制作用，還能誘導腫瘤細胞凋亡，對肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、結腸癌、乳腺癌等多種腫瘤均具有抑制作用，并且復方苦參注射液能使肌體的免疫能力和抗腫瘤免疫應答得到加強。復方苦參注射液常與放療、化療聯合，作為腫瘤切除術前或術后的輔助治療，以求最大程度地抑制腫瘤細胞增殖、轉移和擴散，減少術后腫瘤的復發率，延長患者生存期。將復方苦參注射液與放療或者化療進行聯合使用時，該藥物能夠提高放療或者化療的療效，降低化療藥物的耐藥性，減輕因放療或化療導致的毒副反應，進而增強患者對放療或化療的敏感性和耐受程度，使腫瘤患者的生活質量得到提升。隨著靶向治療的興起，將復方苦參注射液聯合靶向藥物抗腫瘤也顯示出較好的療效。因此認為復方苦參注射液作為一種有效的抗腫瘤藥物，值得在臨床上廣泛推廣與應用。雖然關于復方苦參注射液抗腫瘤機制的實驗研究較多，但多以提純出的苦參生物堿類進行研究，對于以該類生物堿為主要成分的復方苦參注射液的抗腫瘤機制仍有待更全面深入的研究以明確。

醫藥管理