ALK抑制劑的臨床應(yīng)用進(jìn)展

（遼寧省沈陽藥科大學(xué) 孫雯娟 程剛）

1 引言 在眾多惡性腫瘤中，肺癌的致死率非常高，根據(jù)相關(guān)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2013年美國肺癌患者死亡率高達(dá)69.6%。表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的出現(xiàn)，開啟了非小細(xì)胞肺癌的靶向治療時(shí)代。現(xiàn)階段，常用的ALK抑制劑主要有三代，代表藥物分別為克唑替尼、Alectinib（CH5424802）和 Lorla－tinib（PF06463922）。臨床試驗(yàn)證明，克唑替尼在治療ALK陽性非小細(xì)胞肺癌中發(fā)揮了明顯的療效，但易產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致患者不能長期獲益。因此，研發(fā)新型藥物以便促進(jìn)ALK抑制劑的療效成為亟待解決的問題。

2 ALK融合基因及類型 通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)得知，在家族性和散發(fā)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤以及甲狀腺癌細(xì)胞中存在突變的ALK基因點(diǎn)。2007年在肺癌中發(fā)現(xiàn)了EML4－ALK融合基因。該融合基因主要是由于ALK基因3'端的胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)與EML4基因5'端通過inv2（p21p23）方式發(fā)生了倒位融合。在EML4基因5'端存在數(shù)個(gè)剪切部位，使得EML4－ALK融合基因擁有不同的亞型。但是就目前來看，在肺癌中僅發(fā)現(xiàn)了兩種，即不同的EML4基因剪切片段和EML4以外的其他基因。

3 克唑替尼 克唑替尼是一種可口服的小分子抑制劑，它的作用靶點(diǎn)是ALK酪氨酸酶，主要用于ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的治療。美國的臨床研究結(jié)果顯示，在149位ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者中，有60.8%的患者在接受克唑替尼治療后病情都得到了明顯好轉(zhuǎn)。通常我們將克唑替尼劃分為第一代ALK抑制劑。

在克唑替尼Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，共有347位ALK陽性肺癌患者參與，這些患者在接受了鉑類藥物的化療基礎(chǔ)上被隨機(jī)分為兩組，一組為克唑替尼組，另一組為多西他賽化療組，結(jié)果顯示，中位PFS在化療組僅為3個(gè)月，但克唑替尼組長達(dá)7.7個(gè)月，并且其有效率分別為20%和65%。不難看出，與傳統(tǒng)的化療方案相比，克唑替尼治療ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的療效更好，能夠明顯緩解患者的病情，改善患者的生存和生活質(zhì)量。在使用克唑替尼期間會(huì)出現(xiàn)輕微的胃腸道不良反應(yīng)，例如惡心、嘔吐、腹瀉等。

雖然克唑替尼試驗(yàn)結(jié)果證明其療效好，受到醫(yī)生和患者的認(rèn)可，但長時(shí)間服用易產(chǎn)生耐藥性，尤其是對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者，常出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況。于是人們開始著手研究耐藥性機(jī)制，近今年，在此方面的研究取得了一定的進(jìn)展。

4 克唑替尼耐藥機(jī)制 克唑替尼產(chǎn)生耐藥的原因不是單一的，而是復(fù)雜多樣的，大體上我們將其原因分為三種，即ALK繼發(fā)性耐藥突變、信號(hào)通路的轉(zhuǎn)換、腫瘤異質(zhì)性。其中，在發(fā)生耐藥性的患者中約有40%是屬于ALK繼發(fā)性耐藥突變的，而在ALK繼發(fā)性耐藥突變中，最常見的又是L1196M守門基因發(fā)生了突變，其突變會(huì)導(dǎo)致位阻現(xiàn)象發(fā)生，進(jìn)而產(chǎn)生耐藥。信號(hào)通路轉(zhuǎn)換是指突變的腫瘤細(xì)胞通過ALK及其下游信號(hào)通路來進(jìn)行活動(dòng)，當(dāng)通路被阻斷時(shí)，腫瘤細(xì)胞會(huì)激活其他基因和通路取代ALK基因，這樣就出現(xiàn)了耐藥性。對(duì)于腫瘤異質(zhì)性，由于非小細(xì)胞肺癌患者在不同的時(shí)間和空間，其突變基因不同，所以在此方面的研究還未有明顯成果。

5 克服耐藥策略

5.1 更換治療方案 如果患者在使用ALK抑制劑后出現(xiàn)明顯的耐藥現(xiàn)象，則建議更換治療方案。可以選擇傳統(tǒng)的化療方案。當(dāng)然，有些患者在化療耐藥后，再次使用ALK抑制劑仍然有效。患者出現(xiàn)耐藥后，可以先明確其產(chǎn)生耐藥的機(jī)制，如果耐藥是因?yàn)锳LK基因自身發(fā)生了突變，則可以考慮選擇第二代ALK抑制劑，因?yàn)槠浣Y(jié)構(gòu)和克唑替尼結(jié)構(gòu)有很大的不同。另外，一個(gè)有前景的治療策略是聯(lián)合HSP90抑制劑與選擇性ALK抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌。在體外細(xì)胞系研究中發(fā)現(xiàn)Ganetespib對(duì)ALK+的未經(jīng)過克唑替尼處理或?qū)诉蛱婺崮退幍募?xì)胞系均有活性。HSP 90抑制劑能夠促進(jìn)腫瘤信號(hào)通路蛋白的降解，例如ALK（涉及腫瘤細(xì)胞的增殖和存活），為克唑替尼耐藥但未發(fā)生二次突變患者的患者提供了一種可能的治療策略。

5.2 不同耐藥模式的治療策略 如果具有驅(qū)動(dòng)基因的NSCLC接受靶向藥物治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展，醫(yī)生應(yīng)考察患者的具體情況，選擇具有針對(duì)性的治療方案。患者在服用克唑替尼后出現(xiàn)耐藥并不代表其不能繼續(xù)使用克唑替尼，因?yàn)橥ǔＧ闆r下，這種耐藥都是不完全的，繼續(xù)使用ALK抑制劑仍然可以抑制部分腫瘤細(xì)胞。如果不得不更換治療方案，則必須區(qū)分出僅可檢測(cè)的疾病進(jìn)展與臨床顯著進(jìn)展，因?yàn)橛行┗颊咴诮邮馨邢蛑委熤螅∏榈玫搅嗣黠@的控制與好轉(zhuǎn)，即使臨床顯現(xiàn)其出現(xiàn)了局部、無癥狀進(jìn)展。我們有時(shí)還會(huì)見到疾病爆發(fā)性進(jìn)展，這是因?yàn)橛行┗颊咴诔霈F(xiàn)疾病進(jìn)展后，就不再進(jìn)行治療而停用TKI。針對(duì)此現(xiàn)象，一般采取繼續(xù)使用同一種TKI或作用機(jī)制相同的其他TKI的措施，患者再次接受TKI治療后病情可以再次得到控制。因此我們認(rèn)為TKI對(duì)敏感的腫瘤細(xì)胞具有非常顯著的抑制作用。從以上論述我們也可以看出，在進(jìn)行后續(xù)治療時(shí)明確不同的耐藥模式發(fā)揮著重要的作用。

6 結(jié)語 ALK抑制劑的出現(xiàn)對(duì)ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者來說是一個(gè)福音，其有效控制了腫瘤細(xì)胞的生長，改善了患者的生活質(zhì)量。雖然長期使用會(huì)出現(xiàn)耐藥性進(jìn)展，但是相關(guān)人員正在對(duì)耐藥機(jī)制做更深入的研究，各種新型抑制劑陸續(xù)出現(xiàn)，給非小細(xì)胞肺癌治療帶來廣闊的前景。可以預(yù)見，新型藥物的出現(xiàn)將對(duì)改善患者生存質(zhì)量有著重要意義。