ICS在咳嗽變異型哮喘患者中的應用價值分析

張智勇 韓 瑩 周淑芬 鄒 華 苗仲艷

1.牡丹江醫學院附屬第二醫院皮膚科，黑龍江牡丹江 157000；2.牡丹江醫學院附屬第二醫院教研科，黑龍江牡丹江 157000；3.牡丹江醫學院附屬第二醫院老年病科，黑龍江牡丹江 157000；4.黑龍江省牡丹江市中醫醫院治未病科，黑龍江牡丹江 157000；5.牡丹江醫學院附屬第二醫院體檢科，黑龍江牡丹江 157000

咳嗽變異型哮喘（cough variant asthma，CVA）是一組以頑固性慢性咳嗽為主要臨床癥狀的特殊類型的哮喘。研究認為CVA主要是由氣道的高反應性（airway hyperresponsiveness，AHR）、氣道重塑和慢性炎癥反應引起[1-2]。如不及時給予規范有效的治療，大約30%的患者發展為典型哮喘[3-4]。目前吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroids，ICS）是國內外專家一致推薦的有效治療CVA的一線藥物[5-6]。為了解ICS在CVA治療的應用價值，本研究2014年12月～2016年12月我院使用ICS治療CVA的患者的資料采用回顧性分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年12月～2016年12月我院診斷為咳嗽變異型哮喘的患者共204例。其中男79例，女125例，年齡21～54歲，平均（36.3±7.1）歲。入選標準：所有患者均符合中華醫學會呼吸病學分會關于咳嗽診斷與治療的指南標準[7]，且為首次診治患者，近期未使用其他激素類制劑。排除標準：近期患有上呼吸道感染者；有心臟、肝、腎慢性疾病者；長期吸煙患者；合并鼻竇炎、反流性食管炎；妊娠及哺乳期女性患者等。

1.2 治療方法

入組后所有患者均規范給予布地奈德粉吸入劑（瑞典 Astra ZenecaAB，H20130322），200μg/次，2次/d，療程12個月。

1.3 觀察指標

臨床癥狀：觀察治療結束后臨床癥狀的變化，主要包括咳嗽、氣喘和哮鳴音等。標準為[4]：（1）顯效：臨床主要癥狀完全消失；（2）有效：臨床癥狀部分好轉；（3）無效：臨床癥狀未見改善甚至加重。治療有效率=（痊愈+好轉）/總例數×100%[8]。肺功能評價：包括第一秒用力呼氣容積（FEV1）、第一秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）、用力肺活量（FVC）、最大呼氣峰流速（PEF）[9]。

痰內嗜酸性粒細胞（eosinophils，EOS）百分數及細胞因子檢測：（1）采用Pin[5]改良的痰誘導方法，用酶聯免疫吸附測定IL-5、IL-10含量；（2）誘導痰嗜酸性粒細胞百分數:痰標本中加入2倍體積0.1%二硫蘇糖醇（DTT），充分震蕩混勻。然后常溫1500r/min離心10min，取上清液-80℃凍存。使用瑞-吉姆薩染色對細胞沉渣圖片進行染色，高倍鏡下觀察，計數400個非鱗狀上皮細胞及嗜酸性粒細胞，計算嗜酸性粒細胞的百分比。

支氣管激發試驗（bronchial provocation test，BPT）采用計算機定量噴射霧化給藥裝置，選測磷酸組胺（上海譜振生物科技有限公司，H20140117）作為激發藥物，從0.03～7.8μmol，不斷增加吸入劑量并監測FEV1。當FEV1較基線下降≥20%為激發試驗陽性，記錄此時的激發藥物的劑量為FEV1較對照值下降20%的最低累計劑量（PD20-FEV1）。該閾值評價氣道的高反應性：閾值越低，氣道敏感性越高。當激發藥物劑量達到7.8μmol時FEV1下降＜15%，稱為激發試驗陰性，此時實驗終止[10]。

1.4 統計學方法

采用SPSS18.0統計軟件進行分析，計量資料多組比較采用方差分析，兩兩比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效比較

統計患者經過3、6、12個月治療的療效。見表1

表1 ICS治療3、6、12個月臨床療效比較[n（%）]

2.2 治療前后肺功能水平變化比較

ICS對CVA患者肺功能的影響入組前、治療第3、6、12個月分別進行肺功能檢查，見表2。

表2 治療前后肺功能水平變化比較

2.3 ICS對CVA患者誘導痰IL-5、IL-10及EOS的影響

治療后誘導痰標本中IL-10含量明顯高于治療前（P＜0.05），IL-5及EOS百分數則較治療前明顯降低（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前及治療第3、6、12月CVA患者誘導痰IL-5、IL-10含量及EOS百分比

2.4 ICS對CVA患者PD20-FEV1的影響

ICS治療的CVA患者PD20-FEV1 隨著療程的延長逐漸增加，治療第3個月PD20-FEV1 較之前明顯增加（P＜0.05）。至治療第12個月患者氣道的反應性較前明顯降低。在治療第3、6、12個月分別有19、54、103例患者BPT轉陰，至治療結束有超過50%患者BPT呈陰性。見表4。

表4 ICS治療前及治療第3、6、12個月CVA患者BPT試驗結果比較

3 討論

目前研究認為CVA可以作為哮喘的前期表現，而ICS的治療可以抑制CVA的病情進展[11]。CVA的發病機制認為是由多種炎癥因子及嗜酸性粒細胞參與的氣道炎癥反應，氣道的高反應性和氣道重塑是其特征。而糖皮質激素可以保持支氣管平滑肌細胞膜及溶酶體膜的穩定性，從而減少收縮，降低氣道的反應性[12]；同時還可以通過與受體的作用，調控氣道上皮細胞靶基因的轉錄，從而抑制淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞等釋放炎性介質，抑制氣道變態反應的發生；抑制磷酸二酯酶的活性，從而增加細胞內cAMP的含量，舒張支氣管[13]。而霧化吸入的糖皮質激素能夠更好地作用于靶部位，更加快速而充分的發揮作用，同時也避免了全身用藥的副作用[14]。

Th作用失衡在CVA發生中的作用引起研究者的重視，研究證實Th2型細胞因子的增加是哮喘發生的重要機制[15]，而IL-5是參與氣道炎癥反應的重要的Th2型細胞因子。而IL-10作為Th2型細胞因子抑制因子，在抑制炎性因子分泌及趨化方面發揮作用。因此本實驗選用EOS、IL-5和IL-10作為觀察ICS在抑制CVA患者氣道炎癥反應方面指標。實驗觀察到較治療前誘導痰中IL-5含量、嗜酸性粒細胞計數較治療前明顯下降，而IL-10水平則上升，差異有統計學意義（P＜0.05）。說明使用ICS可以降低CVA患者氣道的炎癥反應。

AHR被認為是哮喘發生危險因素，PD20越低的CVA患者說明氣道的反應性越高。臨床常用的支氣管激發試驗，用組胺類藥物刺激支氣管平滑肌痙攣，測量肺通氣功能，同時記錄FEV1較對照值下降20%的最低累計劑量。本實驗中治療后PD20-FEV1 較治療前增加（P＜0.05），并且治療后部分患者出現支氣管激發試驗陰性（P＜0.05）。說明通過ICS治療，CVA患者氣道的高反應性較前好轉。但是，從實驗中我們看出，經過12個月的治療，只有大約一半的患者BPT轉陰，因此對于部分患者而言，需要更長時間的治療才能獲得更好療效。

以上研究表明，CVA可以有效的針對發病機制改善CVA患者的狀況，但是長期規范使用激素的劑量及最佳療程需要進行進一步大規模的隨機對照研究。