細胞癌變的原因概述

馮慧婷 肖義軍

(福建師范大學生命科學學院 福州 350108)

惡性腫瘤嚴重危害人類的健康，本質上是一類由于體內細胞異常分裂而導致的疾病。通常將動物體內因細胞分裂調節失控而異常增殖的細胞稱為腫瘤細胞(tumor cell)，具有轉移能力的腫瘤稱為惡性腫瘤(malignancy)。醫學上將源于上皮組織的惡性腫瘤稱為癌(cancer)，而癌細胞也已經作為惡性腫瘤細胞的通用名稱。

細胞基因組中存在與細胞癌變相關的基因，稱為癌基因。癌基因是控制細胞生長分裂的一類正常基因，其發生突變時能引起正常細胞癌變。外界因素如射線或某些化合物可以誘發相關癌基因突變，從而促使細胞癌變。某些病毒也可能引起癌變，如大部分的人宮頸癌都是由人乳頭瘤病毒(HPV)誘發的。了解癌癥發生的因素，有助于預防及減少癌癥的發生。

1 癌細胞的特征

癌細胞表現出很多不同于其母細胞的特征，最基本的兩個特征是： ①細胞生長與分裂失去控制。機體中正常細胞的分裂受到嚴格控制，而癌細胞失去了這種控制，只要有營養供應就可以無限增殖，成為“永生”細胞，破壞機體正常組織的結構和功能。②具有浸潤性和擴散性。異常增生的細胞，如果局限在身體某些組織部位，外圍有包膜包裹，稱為良性腫瘤，如疣和息肉。但癌細胞之間的黏著性下降，使其易于浸潤周圍健康組織，或通過血液循環或淋巴途徑轉移，并在其他部位黏著增殖。當腫瘤細胞具有浸潤性和擴散性時，則稱為惡性腫瘤。此外，與正常細胞相比，癌細胞還有其他很多改變[1]： ①細胞間的相互識別發生改變。癌細胞通過產生水解酶類分解自身膜蛋白從而脫離與原組織的細胞連接，借以沖破正常的組織細胞識別，也可以因此逃避免疫系統的監視，防止天然殺傷細胞的識別攻擊。②異常表達某些膜蛋白。這使其能夠與新遷入組織處的細胞粘著，繼續增殖。③癌細胞往往表達一些在胚胎期細胞中表達的蛋白。如肝癌細胞表達胚胎肝細胞中的多種蛋白，甲胎蛋白就是一個經典的肝癌檢測指標。④多數癌細胞中有端粒酶活性升高，細胞骨架紊亂等現象發生。

2 細胞癌變原因

癌細胞來源于正常細胞。細胞之所以會發生癌變，根本原因是細胞自身基因組中存在癌基因，這是癌癥發生的內因[1]。物理、化學致癌因子或致癌病毒等外因的作用可導致相關癌基因突變，使細胞代謝方式和基因表達發生改變，最終導致細胞發生癌變。

2.1 細胞癌變的內因 這涉及細胞癌基因和抑癌基因。

2.1.1 癌基因 癌基因最早在病毒中發現，以后證實在動物基因組中普遍存在癌基因。因此癌基因分為兩類： 一類是病毒癌基因，指反轉錄病毒的基因組中攜帶的可使宿主細胞癌變的基因；另一類是存在于動物基因組中的癌基因，稱為細胞癌基因，又稱為原癌基因。原癌基因是與細胞增殖相關的基因，在進化上高度保守，其正常表達是維持機體正常生命活動所需要的。當原癌基因的結構區或調控區發生變異，基因產物增多或活性增強或不能適時關閉基因表達，可使細胞過度增殖，從而形成腫瘤。

原癌基因的編碼產物主要包括生長因子、生長因子的受體、蛋白激酶及其他相關信號傳導組分、細胞周期調控因子、細胞凋亡調控因子、基因轉錄因子和DNA修復相關蛋白等，目前已發現的原癌基因有100多個。細胞信號傳導通路中相關基因的突變是細胞癌變的主要原因，如人類各種癌癥中約有30%是由于酪氨酸激酶受體(RTK)介導的RTK-Ras蛋白信號通路中的ras基因突變引起的[1]。Ras是由ras基因編碼的蛋白。通過與激活的RTK結合向細胞內傳遞信號調控細胞的分裂或分化。

2.1.2 抑癌基因 正常基因組中除了有原癌基因，也有抑癌基因，或稱為抗癌基因，是正常細胞增殖過程中的負調控因子。早在1960年，有人將癌細胞與同種正常成纖維細胞融合，雜種細胞的后代只要保留某些正常親本染色體就表現為正常，但是隨著染色體的丟失又可重新出現惡變細胞。這一現象表明，正常染色體中可能存在某些抑制腫瘤發生的基因，它們的丟失或突變，能使激活的癌基因發揮作用而致癌。抑癌基因異常導致的癌變屬于基因的功能丟失性突變，當抑癌基因的一對等位基因都缺失或都失去活性時才可能出現細胞癌變。抑癌基因與原癌基因之間的區別在于原癌基因的突變性質是顯性的，抑癌基因的突變性質是隱性的。

抑癌基因的產物主要包括有轉錄調節因子、負調控轉錄因子、周期蛋白依賴性激酶抑制因子、DNA修復因子以及磷酸酯酶等，其功能概括起來可分為三類： ①偶聯細胞周期與DNA損傷，如果細胞中存在DNA損傷，細胞不會繼續分裂，只有當DNA損傷被修復，細胞周期才可以繼續運行；②如果DNA損傷未被修復，細胞將啟動凋亡程序，以避免這類細胞可能對機體造成的危害。③與細胞黏著有關，這類蛋白質可以阻止接觸抑制的喪失并抑制癌細胞轉移。

目前已發現的抑癌基因有10多種，作為正常細胞增殖過程中的負調控因子，如果它們發生突變則可能導致細胞周期失控而過度增殖。例如： 抑癌基因p53的產物是一種轉錄因子，而DNA的損傷會導致P53表達增加，激活DNA的修復系統，同時啟動很多能導致細胞周期阻滯的下游基因轉錄，使細胞周期停滯，等待DNA完成修復。在DNA損傷嚴重無法修復的情況下，P53將誘導凋亡因子的表達，引起細胞凋亡。如果p53基因發生突變，則無法阻止DNA損傷的細胞進入細胞周期，DNA損傷的細胞繼續分裂從而導致異常細胞的產生。

2.2 細胞癌變的外因 包括物理、化學因子以及病毒感染等原因[2]。

2.2.1 物理致癌因子 物理致癌因子主要指各種輻射(如電離輻射、紫外線等)。居里夫人就是因為長期研究放射性元素，被電離輻射損傷導致白血病而去世的。過度紫外線照射能引起細胞DNA斷裂、交聯和染色體畸變，誘發皮膚癌、基底細胞癌和黑色素瘤等。

2.2.2 化學致癌因子 化學致癌因子是生活中最主要的癌變誘發劑，按化學結構大致可分為8類： ①亞硝胺類，這是一類致癌性較強，能引起消化系統、泌尿系統多種器官癌癥的化學致癌物質。日常生活中主要存在于變質、隔夜的蔬菜、腌菜以及燒烤食物中，加工肉制品中通常使用亞硝酸鈉做防腐劑。②多環芳香烴類，這類致癌物以苯并芘為代表，將它涂抹在動物皮膚上，可引起皮膚癌，皮下注射則可誘發肉瘤。這類物質廣泛存在于瀝青、汽車廢氣、煤煙、香煙及熏制食品中。③芳香胺類，如乙萘胺、聯苯胺、4-氨基聯苯等，可誘發泌尿系統的癌癥。染發劑中常含對苯二胺，可誘發白血病，懷孕期和哺乳期盡量不要染發。④烷化劑類，如芥子氣、環磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等。⑤氨基偶氮類，用二甲基氨基偶氮苯(即奶油黃，可將人工奶油染成黃色的染料)摻入飼料中長期喂養大白鼠，可引起肝癌。⑥堿基類似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、2-氨基腺嘌呤等，由于其結構與正常的堿基相似，進入細胞能替代正常的堿基參入到DNA鏈中而干擾DNA復制。⑦氯乙烯，目前應用最廣的一種塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯單體聚合而成。大鼠長期吸入氯乙烯氣體后，可誘發肺、皮膚及骨等處的腫瘤。塑料工廠工人流行病學調查證實氯乙烯能引起肝血管肉瘤，潛伏期一般在15年以上。⑧某些金屬，如鉻、鎳、砷等也可致癌。

2.2.3 病毒致癌因子 癌癥通常是體細胞基因突變病，沒有傳染性。但有些癌癥是由病毒誘發的，因此有傳染性。目前發現與人類腫瘤發生關系密切的有四類病毒： ①逆轉錄病毒，如T細胞淋巴瘤病毒(HTLV-I)，可引起人類T淋巴細胞白血病。逆轉錄病毒感染機體后，病毒的遺傳信息整合到宿主細胞的染色體中，成為細胞的組成部分，一般情況下受到正常細胞的調節控制，病毒處于靜止狀態，但受到化學致癌物、射線輻射等因素的作用后，其表達就可能被激活，而在體內誘發腫瘤。②乙型肝炎病毒(HBV)，該病毒整合到細胞DNA中，能使細胞DNA發生缺失、插入、轉位、突變或易位等改變，部分乙肝病人晚期會轉化為肝癌。③乳頭狀瘤病毒(HPV)，人乳頭瘤狀病毒與生殖道腫瘤的發生有密切關系，并與口腔、咽、喉、氣管等處的乳頭狀瘤和皮膚疣等良性病變有關。目前發現95%以上人類宮頸癌的發生與HPV有關，注射疫苗是預防宮頸癌的最佳手段。④EB病毒(Epstein-Barr virus， EBV)是一種皰疹病毒，與兒童的Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌發生有關。

3 細胞癌變的過程

大量病例分析表明，癌癥的發生通常不是單一基因突變引起的，一般在一個細胞中至少發生5～6個基因突變才可能成為一個真正的癌細胞(白血病例外，很多白血病由單一基因突變引起)。一個真正的癌細胞不只是具備了無限增殖能力，它還得擺脫細胞衰老、逃脫細胞凋亡、穿越基膜與血管壁、在新的組織中安家存活與生長、刺激自身組織周圍血管大量增生以取得快速生長需要的大量營養等。一個突變了的細胞通常會被機體的免疫系統識別清除，只有那些癌基因發生了突變而又逃脫了免疫監視的細胞才具備成為癌細胞的能力，但它并非馬上形成腫瘤，而是繼續生長分裂直至細胞群體中有新的癌基因突變產生。只有那些在選擇中具有競爭優勢的細胞，經過類似的多次過程，才有可能成為具有典型癌細胞特征的惡性腫瘤細胞。可以說細胞癌變是基因突變累積和自然選擇的結果[3]。

不少癌癥(如乳腺癌、直腸癌等)存在明顯的家族性現象，這種現象主要由遺傳導致，另外也可能與同家族的人生活環境和生活習慣相似相關。從遺傳方面來看，癌變主要是體細胞中的DNA突變，但由于癌變涉及多個基因位點的突變，如果生殖細胞中存在部分癌基因的突變，則意味著其后代只需要積累更少的癌基因突變就有可能發生細胞癌變，因而使得發病年齡提早。因此，對于有腫瘤家族史的人來說，及早有針對性的體檢很重要。