中藥治療急性胰腺炎機(jī)制的研究進(jìn)展

孫文杰， 陳亞峰， 高 磊， 劉 歡， 李 劼， 奉典旭

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院， 上海200062）

急性胰腺炎是以胰腺局部炎癥反應(yīng)為特點(diǎn)的一種急腹癥, 發(fā)病急、 進(jìn)程快, 據(jù)2015 年權(quán)威文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)[1]其年發(fā)病率為13～45/10 萬人, 并呈逐漸上升趨勢(shì)。 由于急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制尚未明確, 目前仍無針對(duì)的藥物, 臨床主要以對(duì)癥支持治療為主[2]。

近年來, 隨著中醫(yī)藥在急性胰腺炎臨床治療中的不斷應(yīng)用, 尤其是在以吳咸中教授為代表的老一代中西醫(yī)結(jié)合專家探索下, 我國(guó)實(shí)現(xiàn)了由單純手術(shù)治療到中西醫(yī)結(jié)合非手術(shù)綜合治療的轉(zhuǎn)變[3], 日漸凸顯了中藥的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。 本文就近5 年來中藥防治急性胰腺炎的機(jī)制研究作一綜述。

1 病因病機(jī)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為, 急性胰腺炎大多與暴飲暴食、 膽管內(nèi)結(jié)石、 飲酒過度、 分泌紊亂、 腹部手術(shù)等因素相關(guān), 好發(fā)于中青年群體。 在相關(guān)機(jī)制研究中, 比較認(rèn)可的主要有胰酶異常激活學(xué)說、 免疫炎癥學(xué)說等[4]。

中醫(yī)將急性胰腺炎歸于“脾心痛” “脅痛” 等范疇中,發(fā)病部位涉及肝、 膽、 脾、 胃, 《靈樞·厥病》[5]中存在相似癥狀的描述。 該疾病為腑氣不通, 大多合并陽(yáng)明、 少陽(yáng)病變, 總結(jié)為郁、 熱、 瘀、 結(jié)、 厥五大環(huán)節(jié), 并有飲食、情志、 蟲擾作為誘因促使發(fā)病, 據(jù)辨證論治思想, 施以通腑泄?jié)帷?緩急止痛、 活血化瘀、 疏肝利膽等治法。

2 治療機(jī)制

2.1 調(diào)節(jié)胰腺分泌功能 占主導(dǎo)地位的理論認(rèn)為[6], 胰腺導(dǎo)管梗阻或胰液排出障礙會(huì)過度刺激其外分泌, 引起胰酶合成激增及異常活化, 最終造成胰腺自身消化和急性胰腺炎發(fā)生； 目前越來越多學(xué)者認(rèn)為[7], 胰蛋白酶異常激活可使腺泡細(xì)胞受損, 但該過程并不會(huì)調(diào)節(jié)局部或全身炎癥反應(yīng), 即胰酶異常激活是始動(dòng)因素, 而非急性胰腺炎后期輕重的關(guān)鍵。 但即使如此, 胰酶在早期評(píng)估及預(yù)后方面仍有重要意義, 故在最新急性胰腺炎診療共識(shí)（2017） 中[8],仍將淀粉酶和脂肪酶作為確診急性胰腺炎及判斷其輕重的重要檢測(cè)項(xiàng)目。

中藥在治療急性胰腺炎的過程中, 最早關(guān)注淀粉酶和脂肪酶的變化。 曾能壯[9]發(fā)現(xiàn), 柴芍承氣湯合通下活血湯能顯著提高急性胰腺炎患者血淀粉酶恢復(fù)速度, 并能有效改善相應(yīng)的臨床癥狀, 緩解排便障礙, 縮短病程； 張延英等[10]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn), 大黃牡丹湯有較強(qiáng)的抑制淀粉酶活性作用, 可能與抑制腺泡細(xì)胞內(nèi)鈣超載有關(guān)。 在單味中藥及中藥單體中, 生大黃[11]、 大黃素、 黃芩苷[12]都在大鼠急性胰腺炎模型中證實(shí)有降低血淀粉酶的作用, 并可在一定程度上緩解病理進(jìn)程； 槐花米中蕓香苷[13-14]具有加強(qiáng)胰蛋白酶的分泌作用, 并能通過減少血清淀粉酶含有量來規(guī)避酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)出現(xiàn), 從而對(duì)急性胰腺炎有較好的治療作用。 值得注意的是, 中藥對(duì)經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（ERCP） 后產(chǎn)生的高淀粉酶血癥也有預(yù)防及治療作用[15],所以它是通過特異性的抑制淀粉酶活性治療急性胰腺炎,還是通過治療急性胰腺炎繼而減少血淀粉酶含有量尚不明確, 仍值得進(jìn)一步探討。

2.2 調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng) 研究表明[16], 急性胰腺炎后期可導(dǎo)致胰腺外器官炎癥反應(yīng), TNF-α、 IL-6、 IL-1 等是其發(fā)展過程中重要的炎癥介質(zhì)。 大黃牡丹湯可通過阻斷HMGB1-TLR4 信號(hào)通路, 防止急性胰腺炎炎癥的加重[17]；大黃附子湯則能通過抑制JAK2/STAT3 途徑, 使腹腔巨噬細(xì)胞減少分泌IL-6、 TNF-α[18], 同時(shí)下調(diào)NALP3 炎性小體[19]； 柴黃清胰活血顆粒可能通過調(diào)節(jié)Foxp3 及RORγt 轉(zhuǎn)錄因子表達(dá), 維持促炎及抗炎因子間動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)平衡, 進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)[20]。

另外, 中藥單體調(diào)節(jié)急性胰腺炎炎癥反應(yīng)的報(bào)道也屢見不鮮。 槲皮素能顯著抑制胰腺NF-κB 釋放, 從而有利于早期阻斷急性胰腺炎病理進(jìn)程[21]； 大黃素[22-23]能抑制急性胰腺炎小鼠體內(nèi)釋放IL-1、 IL-8、 TNF-α 等炎癥因子, 并且在重癥急性胰腺炎大鼠中也可降低Treg 比例及活性, 提高免疫水平； 曹硯杰等[24]發(fā)現(xiàn), 大黃提取物可顯著降低急性胰腺炎大鼠IL-6、 TNF-α 水平, 減輕胰腺受損程度, 其機(jī)制可能是通過抑制MCP-1、 MIP-2 表達(dá)來控制炎癥反應(yīng)；龍膽苦苷可能通過抑制血清中TNF-α、 IL-1β 等炎性介質(zhì)的釋放, 從而避免胰腺腺泡細(xì)胞受炎癥因子的刺激[25]。

2.3 調(diào)控細(xì)胞凋亡 在急性胰腺炎發(fā)病過程中, 胰腺細(xì)胞有多種死亡方式[26], 對(duì)炎癥輕重也有著不同影響, 其中凋亡可在非病理狀態(tài)下更好地適應(yīng)、 維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),主動(dòng)開啟由基因調(diào)控參與表達(dá)的一種動(dòng)態(tài)平衡模式, 自主清除受損后不能復(fù)原的異常細(xì)胞, 在急性胰腺炎期間起到保護(hù)胰腺的作用。 目前, 也有較多學(xué)者從胰腺腺泡細(xì)胞凋亡角度探討中藥治療急性胰腺炎的思路[27]。

中藥復(fù)方中, 大承氣湯通過抑制重癥急性胰腺炎大鼠機(jī)體IL-6、 sIL-2R 釋放[28], 清胰Ⅱ號(hào)通過抑制HMGB1 偶聯(lián)TLR4, 減少NF-κB 生成[29], 從而達(dá)到促進(jìn)凋亡的效果；大黃牡丹湯則可通過增強(qiáng)胰腺iNOS 活性及NO 水平, 從而促進(jìn)凋亡[30]。 中藥單體中, 大黃素通過促進(jìn)Notch-1、 Hes蛋白的表達(dá)[31], 而川芎嗪通過抑制p38 和ERK-MAPK 通路[32], 從而達(dá)到促進(jìn)凋亡并且減輕炎癥反應(yīng)。 雖然不同中藥復(fù)方或單體的促凋亡途徑不同, 但這些研究大多證明中藥在促胰腺細(xì)胞凋亡的同時(shí)可減輕炎癥反應(yīng), 故對(duì)中藥在急性胰腺炎中促凋亡與抑炎癥之間的關(guān)系仍值得進(jìn)一步探討。

2.4 促進(jìn)胰腺微循環(huán) 胰腺微循環(huán)障礙對(duì)急性胰腺炎發(fā)生和惡化有重要影響, 其病理機(jī)制主要包括： ①胰腺微血管痙攣收縮, 致使周圍正常組織在缺氧缺血的惡劣環(huán)境下壞死[33]； ②胰腺組織血管損傷后, 可能激活周邊支配區(qū)域的免疫細(xì)胞分泌大量致炎遞質(zhì)、 氧自由基等, 促使血漿外滲和血液粘稠度提高, 造成凝血障礙, 從而發(fā)生胰腺微循環(huán)問題[34-35]。

臨床研究發(fā)現(xiàn), 柴芍承氣湯加減[36]能改善重癥急性胰腺炎患者胰腺血液流量、 血液黏度等指標(biāo), 調(diào)整胰腺微循環(huán), 取得了較好的效果； 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中[37]通過熒光顯微流速定量測(cè)試方法發(fā)現(xiàn), 急性胰腺炎大鼠胰腺微循環(huán)與靜脈毛細(xì)血管血流速度差異較大, 并且經(jīng)大黃牡丹湯治療后有較大改善, 也直觀說明了大黃牡丹湯對(duì)胰腺微循環(huán)的效果,但可能因數(shù)據(jù)形式所限, 仍有待進(jìn)一步客觀化評(píng)價(jià)。 徐寒[38]發(fā)現(xiàn), 清胰逐瘀湯干預(yù)急性胰腺炎大鼠后能明顯調(diào)節(jié)胰腺微循環(huán)障礙, 并且可避免因凝血導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的加重。研究表明[39], 血漿高濃度AngⅡ可能會(huì)引起急性胰腺炎微循環(huán)障礙, 三七總皂苷則能通過降低該因子來使胰腺微循環(huán)轉(zhuǎn)歸。

2.5 降低胰腺腺泡細(xì)胞鈣超載 鈣是維持多種細(xì)胞和組織生理活動(dòng)的重要離子, 其在胰腺細(xì)胞內(nèi)的離子濃度約為150 mmL/L[40]。 研究表明[41-42], 胰腺腺泡鈣超載所導(dǎo)致的胰腺損傷也是急性胰腺炎發(fā)生發(fā)展的必要環(huán)節(jié), 故調(diào)節(jié)鈣離子平衡是減輕病情發(fā)展的關(guān)鍵手段； 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明, 中藥復(fù)方或單體可降低腺泡細(xì)胞的鈣超載； 張延英等[10]發(fā)現(xiàn), 大黃牡丹湯可通過降低鈣超載來抑制胰腺腺泡細(xì)胞分泌淀粉酶； Carrasco 等[43]報(bào)道, 白藜蘆醇能調(diào)控雨蛙素誘導(dǎo)急性胰腺炎模型中的鈣信號(hào)異常； 盛國(guó)濤[44]指出, 三七總皂苷干預(yù)急性胰腺炎大鼠可調(diào)節(jié)鈣離子與NF-κB 水平；董文志等[45]對(duì)重癥急性胰腺炎大鼠腹腔注射三七總皂苷,發(fā)現(xiàn)該成分可有效抑制胰腺組織中Ca MKII-γ 蛋白表達(dá),從而阻斷鈣超載狀態(tài)。

2.6 氧化應(yīng)激作用 在急性胰腺炎發(fā)生發(fā)展過程中, 氧化應(yīng)激同樣有著重要作用, 它往往與炎癥反應(yīng)及微循環(huán)障礙相協(xié)同[46], 最終導(dǎo)致胰腺和其他器官損傷[12,47]。 臨床研究表明, 復(fù)方丹參注射液[48]不僅可改善急性胰腺炎患者炎癥反應(yīng)和凝血功能, 還可增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化能力； 張延英等[47]發(fā)現(xiàn), 大黃牡丹湯能提高急性胰腺炎大鼠模型中胰腺SOD 活性, 并且減弱因MDA 引起的一系列病理?yè)p傷； 大黃素、 黃芩苷[12], 以及兩色金雞菊黃酮類化合物[49]可通過介導(dǎo)Nrf-2/ARE 途徑發(fā)揮抗氧化作用, 減弱急性胰腺炎氧化應(yīng)激程度, 具有潛在治療急性胰腺炎的作用。

2.7 其他 黃芩苷[50]在治療急性胰腺炎過程中, 可通過調(diào)節(jié)Akt/mTOR 相關(guān)基因而降低腺泡細(xì)胞的自噬； 大黃素[51]可下調(diào)Treg 及Th17 比例, 進(jìn)而減輕胰腺病理?yè)p傷；柴芩承氣湯[52]通過抑制胰腺中MCP-1 基因, 保護(hù)胰腺細(xì)胞, 這些信號(hào)通路在急性胰腺炎發(fā)生時(shí)對(duì)胰腺損傷有著重要作用, 而且中藥可通過廣泛調(diào)節(jié)相應(yīng)信號(hào)通路進(jìn)而保護(hù)胰腺等組織, 最終達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)的效果。 另外, 也有中藥聯(lián)合干細(xì)胞治療急性胰腺炎的報(bào)道, 如大承氣湯[53]或清胰湯[54]聯(lián)合骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞, 以及大黃游離蒽醌聯(lián)合脂肪干細(xì)胞[55], 這些作用也大多體現(xiàn)在緩解胰腺損傷、 促進(jìn)胰腺的修復(fù)等。

3 結(jié)語

目前對(duì)急性胰腺炎的治療, 中藥復(fù)方以通里攻下方劑為主, 單味中藥以大黃為主, 中藥單體則包括大黃素、 黃芩苷等抗炎抗氧化的成分, 探討的機(jī)制仍主要集中在調(diào)節(jié)胰腺分泌功能、 免疫炎癥反應(yīng)、 細(xì)胞凋亡等方面, 并且各機(jī)制之間存在相互聯(lián)系, 胰腺腺泡細(xì)胞的死亡形式可能會(huì)影響胰腺局部微循環(huán), 局部微循環(huán)障礙又可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的加重, 形成病理性交互放大效應(yīng), 而中藥可從多途徑綜合治療急性胰腺炎。 但值得注意的是, 目前中藥治療急性胰腺炎的機(jī)制研究較分散, 仍欠缺多方向復(fù)合調(diào)控機(jī)制的深度研究。

綜上所述, 目前對(duì)中藥治療急性胰腺炎機(jī)制的研究取得了一定進(jìn)展。 相信隨著科研水平不斷提高和國(guó)內(nèi)外學(xué)者不斷探索, 將會(huì)更好地使中醫(yī)藥精髓滲透到急性胰腺炎現(xiàn)代治療中。