不同中性粒細胞與淋巴細胞比值IgA腎病患者臨床特征比較及其影響因素分析

楊艷燕，陶濤，羅朋立，黃靜蓉，王妍君，梅峰

(1青海大學附屬醫院，西寧810001；2青海大學附屬醫院)

IgA腎病(IgAN)是原發性腎小球腎炎中最常見的一種病理類型，好發于青壯年。大量研究證實，IgAN的發生和發展常常發生在黏膜炎癥之后，如上呼吸道感染、胃腸道感染、尿路感染等，表明感染及由此導致的炎癥和黏膜免疫在IgAN的發生、發展中起重要作用[1]。中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)是可從血細胞分析白細胞分類計數中輕易得到的一個特定的白細胞參數，被認為是可在多種疾病中預示炎癥反應的一個新型指標，包括膿毒癥、前庭神經炎、銀屑病、慢性腎臟病等[2]。既往研究表明，在多種疾病中高NLR水平與疾病活動有關。作為一種新型的提示全身炎癥狀態和疾病活動度的可靠指標，NLR也被應用于預測免疫性疾病的活動[3]。目前NLR在IgAN中的研究尚少。我們分析了101例IgAN患者的NLR水平及不同NLR水平患者的臨床特征，探討NLR在IgAN發生、發展中的意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年1月～2017年10月我院收治的經腎活檢病理確診為IgAN的患者101例，男66例、女35例，年齡(35.6±12.0)歲。納入標準：腎穿刺活檢時年齡≥18歲；性別不限；首次腎穿刺活檢；臨床、病理資料完整。排除標準：過敏性紫癜、乙肝病毒相關性腎炎及肝硬化、銀屑病等繼發性IgA腎病；合并其他腎臟疾病，如膜性腎病、糖尿病腎病、藥物相關性腎間質病變等；合并系統性紅斑狼瘡、原發性小血管炎、類風濕關節炎、強直性脊柱炎等結締組織病；活檢取材不充分，腎小球數≤8個。根據NLR水平，按照Tertile分類法進行三分位分組，分為低三分位組(NLR≤1.835 4)33例、中三分位組(NLR 1.835 5～3.009 1)35例、高三分位組(NLR≥3.009 2)33例。三組性別比、年齡差異無統計學意義(P均>0.05)。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 實驗室指標檢測 患者入院時均于行腎活檢前采集清晨空腹外周靜脈血，離心分離血清后保存。應用血細胞分析儀進行血常規檢測，得出白細胞(WBC)、紅細胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)、中性粒細胞計數(LN)、淋巴細胞計數(LY)，計算NLR、血小板/淋巴細胞比值(PLR)。應用全自動生化分析儀進行生化指標檢測，得出尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、尿酸(UA)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、總膽固醇(TCHO)、甘油三酯(TG)，根據MDRD簡化公式計算腎小球濾過率(eGFR)。采用免疫比濁法檢測免疫球蛋白IgA、IgG、IgM以及補體C3、C4、超敏C反應蛋白(hsCRP)。采用魏氏法測定血沉(ESR)。留取24 h尿液，采用巴赫定量法進行24 h尿蛋白定量(24 h-UTP)。留取清晨清潔中段尿送檢，采用全自動尿沉渣分析儀測定尿沉渣，得出高倍視野下RBC計數(RBC-M)及WBC計數(WBC-M)。

1.3 腎臟病理檢測

1.3.1 病理分級評價 將所有腎活檢標本送檢病理科行光鏡、免疫組化、電鏡檢查。病理分級參照1982年IgAN Lee氏病理分級標準，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ級。

1.3.2 病理特征評價 參照2017年國際IgA腎病網絡協作組和腎臟病理協會IgAN分類工作組更新的IgAN牛津分型，評價腎臟病理特征。①系膜細胞增殖(M)：50%的腎小球系膜區中超過3個系膜細胞為M1，反之為M0；②腎小球節段硬化(S)：無腎小球節段硬化為S0，有為S1；③毛細血管內增殖(E)：無毛細血管內增殖為E0，有為E1；④腎小管萎縮/間質纖維化(T)：腎皮質小管萎縮或間質纖維化≤25%為T0，>25%～50%為T1，>50%為T2； ⑤細胞/纖維細胞性新月體(C)：無細胞或纖維細胞性新月體為C0，細胞或纖維細胞性新月體<25%為C1，≥25%為C2。

2 結果

2.1 三組實驗室指標比較 高三分位組WBC、PLR均高于中三分位組及低三分位組，高三分位組、中三分位組eGFR、TP、TG均低于低三分位組，高三分位組BUN高于低三分位組(P均<0.05)。見表1、2。

表1 三組實驗室指標比較

表2 三組實驗室指標比較[M(QR)]

2.2 三組病理分級比較 低三分位組的病理分級以Ⅰ、Ⅱ級為主，高三分位組的病理分級以Ⅳ、Ⅴ級為主，三組間的病理分級差異有統計學意義(χ2=20.559，P<0.05)。見表3。

表3 三組病理分級比較

2.3 三組病理特征比較 101例患者中系膜細胞增殖積分M1占100例，故未行統計學分析。高三分位組T2病變者多于中、低三分位組(χ2=16.694，P<0.05)。三組間S病變、E病變、C病變差異無統計學意義。見表4。

表4 三組病理特征比較

2.4 IgAN患者NLR影響因素分析 將NLR作為因變量，將WBC、PLR、hsCRP、ESR、eGFR、ALB、24 h-UTP為自變量進行多元線性回歸分析，最終的回歸方程為：YNLR=0.507PLR+0.407WBC-0.267eGFR(r=0.503,P<0.05)，提示NLR水平與WBC、PLR水平呈正相關，與eGFR呈負相關。

3 討論

IgAN是一種免疫病理診斷，其特征性病變是腎小球系膜區單純IgA或以IgA為主的免疫球蛋白沉積。IgAN在亞洲人中占原發性腎小球腎炎的30.0%～58.2%，中國是IgAN的高發地區，占原發性腎小球腎炎的45.3%～58.2%，同時也是導致終末期腎病(ESRD)的主要原因。研究發現，IgAN作為免疫炎癥性腎小球疾病，免疫炎癥反應在其發病及發生發展中起重要的作用。早在1991年，Bene等[4]研究證實上呼吸道感染能引起IgA調控異常，且多聚IgA1來源于黏膜免疫系統，推測呼吸道感染可能導致IgAN的發生。Nagasawa等[5]通過比較IgAN患者和慢性扁桃體炎患者扁桃體的細菌株，證實了IgAN患者扁桃體存在異常黏膜免疫反應。Tossier等[6]對合并有IgAN的彌漫性支氣管炎患者研究，發現在呼吸道感染發作期，炎癥區域的血清IgA1和多聚IgA1水平明顯增加，加重腎臟組織中IgA1的沉積。同時也有研究證實，腸道炎癥程度與IgAN患者的血清IgA水平與蛋白尿、血尿程度呈正相關，表明腸道炎癥引起IgAN的發病機制中免疫介導起重要作用[7～9]。因此，目前一致公認IgAN是免疫復合物介導的炎癥反應，扁桃體、上呼吸道、消化道、泌尿生殖道、皮膚等部位的黏膜感染與IgAN的發生、發展和惡化密切相關。

NLR最初被發現用于各種消化道疾病、腫瘤及心血管疾病的預后評估。NLR是結合了兩種不同因素的免疫途徑，比單一的某個因素更能反映全身反應的炎癥狀態。當發生炎癥反應時，中性粒細胞升高，淋巴細胞減少，中性粒細胞與淋巴細胞失衡是全身炎癥反應發生的基礎，NLR越高代表炎性反應越劇烈[10]。研究發現，淋巴細胞逐漸下降和WBC的逐漸上升與一些較大的應激和全身炎癥反應是同時發生的[11]。NLR在自身免疫性疾病如銀屑病、干燥綜合征、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化中的作用也相繼報道，顯示NLR能夠很好地反映自身免疫性疾病的炎癥狀態及疾病的活動情況。NLR作為新近發現的反映系統性炎癥的指標，可以穩定反映機體的炎癥反應狀態。與其他評價IgAN患者炎癥狀態的指標如hs-CRP、IL-6、TNF-α等相比，NLR具有簡單、低成本、無創等優點。本研究結果顯示，高三分位組WBC、PLR均高于中三分位組及低三分位組，提示NLR作為一項炎癥指標，可以敏感地反映機體的炎癥狀態，NLR越高則炎癥反應越劇烈；高三分位組、中三分位組eGFR均低于低三分位組，高三分位組BUN高于低三分位組，提示高NLR水平時eGFR下降、腎功能惡化，NLR可以很好地反映腎功能受損的情況；多元線性回歸分析顯示NLR水平與IgAN患者PLR、WBC水平呈正相關，與eGFR水平呈負相關，提示炎癥反應參與了IgAN的發生、發展，并隨著炎癥指標的升高，eGFR逐漸下降，腎功能惡化，可很好地反映自身免疫性疾病的炎癥狀態及疾病的活動情況。

基于IgAN病變的多樣性，并且臨床表現和預后也不盡相同，國內外研究均提示IgAN的病理指標與預后存在相關性。因此，不少研究者通過IgAN Lee氏病理分級來判斷疾病的預后。Lee氏病理分級中，Ⅰ～Ⅲ級預后較好，屬于低危險水平；Ⅳ、Ⅴ級則屬于高危險水平。本研究結果顯示，低三分位組的Lee氏病理分級以Ⅰ、Ⅱ級為主，高三分位組以Ⅳ、Ⅴ級為主，提示低NLR水平的IgAN患者腎臟病理分級較低、腎臟病變較輕，而高NLR水平的IgAN患者腎臟病理分級較高、腎臟病變較重，推測NLR水平不僅可以反映機體的全身炎癥反應狀態，同時也可以提示IgAN病理分級的輕重。

2009年的IgAN牛津分型是針對原有的WHO組織學分類方法、Hass分類法、Lee分級法的不足而產生的。雖然牛津分型彌補了既往病理分類方法的不足，但是臨床應用尚有困難。近年來，越來越多的研究發現新月體病變與患者預后相關。2017年國際IgAN網絡協作組和腎臟病理協會IgAN分類工作組建議，在IgAN原牛津病理分型中病理指標M、E、S、T評分標準基礎上增加C評分。文獻報道，牛津分型病理指標中T病變可獨立預測IgAN患者的預后[12]。Moriyama等[13]在一組腎病綜合征表現的IgAN患者中發現，僅T病變與腎臟轉歸相關。日本及歐洲學者[14,15]先后報道的大宗IgAN研究均發現，T病變與腎臟預后明顯相關。國內Le等[16]對7個中心218例IgAN患兒研究發現，牛津分型T病變和S病變均與預后相關，而M病變、E病變及新月體形成、壞死均與預后無關，經多因素COX回歸分析發現僅T病變是影響預后的獨立危險因素。本研究結果顯示，三組間S病變、E病變、C病變差異無統計學意義；高三分位組T2病變者多于中、低三分位組者，提示低NLR水平的IgAN患者腎皮質小管萎縮/間質纖維化病變較輕，而高NLR水平的IgAN患者腎皮質小管萎縮/間質纖維化病變較重，推測NLR水平不僅可以反映疾病的活動狀態，同時也可以提示腎小管萎縮/間質纖維化逐漸加重，預示患者發生ESRD的可能性大、預后差。

綜上所述，NLR能夠反映IgAN患者自身免疫性疾病的炎癥狀態及疾病活動度，高NLR水平的IgAN患者eGFR下降明顯、病理分級較重、腎小管萎縮/間質纖維化程度較重，能很好地預測IgAN患者的預后。