醫(yī)院常測生化指標(biāo)對腦卒中后殘疾風(fēng)險預(yù)測的研究進(jìn)展

何宇迪，呂雨梅

腦卒中一直被認(rèn)為是老年人常見疾病，但數(shù)據(jù)顯示腦卒中已有青年化趨勢，55歲及以下人群發(fā)病率達(dá)到13.3%［1］。據(jù)統(tǒng)計我國腦卒中幸存者約為700萬，70%以上遺留不同程度的功能障礙，其中重度殘疾占40%［2］。腦卒中后殘疾嚴(yán)重影響患者的生活自理能力，降低其生活質(zhì)量，隨之的康復(fù)治療、醫(yī)療護(hù)理和家庭護(hù)理需求還將給患者及其家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，因此探索腦卒中后殘疾的預(yù)測因素顯得尤為重要。臨床醫(yī)護(hù)人員常重視已明確的危險因素，鮮少關(guān)注具有預(yù)測功能的直觀生化指標(biāo)。生化指標(biāo)檢測作為醫(yī)院常規(guī)檢查項目，檢驗速度快，結(jié)果真實可靠，可在患病早期預(yù)測腦卒中的發(fā)展、預(yù)后情況。本研究對醫(yī)院常測的幾項預(yù)測性生化指標(biāo)進(jìn)行綜述，以盡早判斷腦卒中后殘疾風(fēng)險，降低腦卒中患者殘疾率，提高其遠(yuǎn)期生存質(zhì)量。

1 危險因素

1.1 同型半胱氨酸 同型半胱氨酸水平升高是引起動脈粥樣硬化的重要因素［3］，高同型半胱氨酸血癥可作為腦卒中的獨立危險因素［4］，也是預(yù)測腦卒中后神經(jīng)功能缺損程度的指標(biāo)之一，與腦卒中后殘疾呈正相關(guān)［5］。TU等［6］采用前瞻性研究證實腦卒中患者預(yù)后與同型半胱氨酸水平呈正相關(guān)，且是腦卒中患者短期預(yù)后的獨立預(yù)測因子。同型半胱氨酸水平超過15 μmol/L會增加腦卒中患者不良預(yù)后［7］，ZHONG等［8］調(diào)查結(jié)果與其一致。為降低腦卒中后殘疾風(fēng)險，機體是否需要長期維持同型半胱氨酸水平處于參考范圍，即同型半胱氨酸是否是一種可變的危險因素，將是今后研究的重點。

1.2 血糖 高血糖是腦卒中患者預(yù)后不良的獨立預(yù)測因子，當(dāng)血糖水平為7.9～25.0 mmol/L時，發(fā)生不良預(yù)后的危險顯著升高［9］。YAO等［10］采用改良Rankin量表（Modified Rankin Scale，mRS）對2 862例腦卒中患者進(jìn)行功能評定，得出無糖尿病病史的腦卒中患者空腹血糖水平與功能預(yù)后有相關(guān)性，患者發(fā)生殘疾的風(fēng)險隨血糖水平升高而增加。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)及早指導(dǎo)腦卒中患者控制血糖水平，尤其是未確診糖尿病的患者，并在治療早期監(jiān)測患者血糖水平，制定控制血糖水平的最佳策略，以減輕其腦損害程度，降低致殘率及病死率，最終改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

1.3 血漿纖維蛋白原 血漿纖維蛋白原參與血栓形成的主要病理過程，其水平升高已成為腦卒中的危險因素，甚至為獨立危險因素。患者初始血漿纖維蛋白原水平低于450 mg/dl時預(yù)后更好，即使校正首次發(fā)病嚴(yán)重程度及年齡等混雜因素結(jié)果亦如此［11］。SWAROWSKA等［12］采用mRS評價腦卒中患者預(yù)后（mRS評分≤1分為預(yù)后不良），得出持續(xù)增高的血漿纖維蛋白原水平與發(fā)生不良預(yù)后密切相關(guān)。因此，為獲得更多腦血管疾病高危因素的證據(jù)，建議對持續(xù)性高纖維蛋白原血癥的腦卒中患者行基因易感性篩查，以通過后續(xù)治療降低血漿纖維蛋白原水平。

1.4 C反應(yīng)蛋白 C反應(yīng)蛋白作為炎性因子對腦卒中發(fā)展及預(yù)后意義重大，其水平每升高10 mg/L發(fā)生不良預(yù)后的風(fēng)險增加 1.4 倍［13］。L?PP?NEN 等［13］對原發(fā)性腦出血患者入院C反應(yīng)蛋白水平與預(yù)后關(guān)系進(jìn)行分析，得出腦卒中后殘疾與C反應(yīng)蛋白水平呈正相關(guān)，TU等［6］進(jìn)行的前瞻性研究得出同樣結(jié)果，C反應(yīng)蛋白水平越高，預(yù)后越差。入院時高C反應(yīng)蛋白水平可作為腦卒中患者預(yù)后不良的獨立預(yù)測因素［14］，降低C反應(yīng)蛋白水平有利于腦血管疾病一級和二級預(yù)防，故臨床上可通過測定C反應(yīng)蛋白水平，預(yù)測短期可能發(fā)生腦卒中不良事件的風(fēng)險，進(jìn)一步為臨床醫(yī)師提供參考依據(jù)。但尚未見關(guān)于腦卒中危險程度分級與C反應(yīng)蛋白水平界值關(guān)系的研究，且相關(guān)治療方案未見明確的規(guī)范指導(dǎo)，仍需臨床大樣本數(shù)據(jù)支持此方面研究，為腦卒中患者尋找新的治療方案。

1.5 脂蛋白（a） 脂蛋白（a）與腦卒中發(fā)生、發(fā)展存在密切關(guān)系，其水平升高作為腦血管疾病的獨立危險因素已被多數(shù)學(xué)者所接受。NAVE等［15］對20項研究共90 904例腦卒中患者進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明脂蛋白（a）為腦卒中患者預(yù)后的獨立危險因素。FUKUSHIMA等［16］通過分析腦卒中患者脂蛋白（a）水平與顱腦CT影像學(xué)關(guān)系發(fā)現(xiàn)，脂蛋白（a）對患者預(yù)后有一定的負(fù)向預(yù)測價值。這被ZHANG等［17］研究所證實，后者同時發(fā)現(xiàn)脂蛋白（a）是腦卒中患者短期預(yù)后的獨立指標(biāo)，當(dāng)脂蛋白（a）≥300 mg/L時，患者預(yù)后不良事件發(fā)生率升高，與LI等［18］隊列研究結(jié)論相似。脂蛋白（a）引起腦卒中預(yù)后不良可能存在多種機制，包括其與血管內(nèi)皮功能障礙的聯(lián)系，與纖維蛋白溶酶原的結(jié)構(gòu)同源性及與促炎因子之間的關(guān)系等。因脂蛋白（a）有助于腦卒中患者的臨床診斷及預(yù)后預(yù)測，故應(yīng)加強其機制及應(yīng)用的研究。

2 保護(hù)因素

保護(hù)因素可調(diào)節(jié)、緩沖、隔離或抵消危險因素帶來的不良后果，或即使在危機狀態(tài)下也可抑制腦卒中患者發(fā)生殘疾的各種因素，結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)生物學(xué)研究，本研究主要介紹清蛋白、高密度脂蛋白、三酰甘油及血清膽紅素4項生化指標(biāo)。

2.1 清蛋白 清蛋白是評估人體營養(yǎng)狀況最為準(zhǔn)確的指標(biāo)，腦卒中后的應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致機體清蛋白降低。黃美媚等［19］研究顯示，清蛋白與腦卒中后殘疾呈負(fù)相關(guān)，當(dāng)清蛋白＜35 g/L時可明顯延長腦卒中患者的住院時間，延遲康復(fù)訓(xùn)練，升高感染率、殘疾率和病死率。腦卒中患者血清清蛋白降低主要與年齡、意識障礙、吞咽困難、焦慮及抑郁等因素有關(guān)，如吞咽困難可導(dǎo)致患者營養(yǎng)成分?jǐn)z入減少，進(jìn)一步加劇營養(yǎng)不良，影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后。劉艷等［20］對350例腦卒中患者進(jìn)行入院清蛋白檢測，發(fā)現(xiàn)低清蛋白患者出現(xiàn)死亡或殘疾的風(fēng)險是高清蛋白者的3.02倍。英國卒中國家指南建議，應(yīng)對入院48 h內(nèi)的患者進(jìn)行營養(yǎng)不良篩查，對存在營養(yǎng)不良或進(jìn)食困難者及時進(jìn)行營養(yǎng)治療［21］。因此，應(yīng)重視改善腦卒中患者的營養(yǎng)狀況以保護(hù)腦功能、降低其病死率和致殘率。

2.2 高密度脂蛋白 高密度脂蛋白對基本生理功能的維持至關(guān)重要，是腦卒中后殘疾的重要保護(hù)因素。YEH等［22］于2006—2011年對3 096例缺血性腦卒中患者進(jìn)行前瞻性隊列研究，結(jié)果顯示高密度脂蛋白＜35 mg/dl可加重腦卒中的損傷程度，導(dǎo)致不良臨床預(yù)后，與分析腦卒中患者血脂變化特點的研究結(jié)果一致，即高密度脂蛋白與腦卒中嚴(yán)重程度及臨床預(yù)后均呈負(fù)相關(guān)［23］。高密度脂蛋白的保護(hù)效應(yīng)與其在腦卒中過程中抗炎及抗氧化作用是否相關(guān)，未來需針對蛋白結(jié)構(gòu)、功能及作用機制進(jìn)一步研究，為腦血管疾病的防治提供更有力的依據(jù)。

2.3 三酰甘油 血脂代謝異常影響腦卒中的發(fā)生，并與其預(yù)后及康復(fù)密切相關(guān)。KANG等［24］將mRS作為評定腦卒中預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)，對三酰甘油與腦卒中預(yù)后關(guān)系進(jìn)行分析，得出空腹及非空腹三酰甘油均為腦卒中后結(jié)局的獨立保護(hù)因素。當(dāng)三酰甘油＞1.27 mmol/L時，mRS評分為0～2分的可能性更高，即高三酰甘油水平與預(yù)后情況良好相關(guān)［25］。CHOI等［26］研究證實，三酰甘油為腦卒中預(yù)后的預(yù)測因素，但其與腦卒中后結(jié)局呈非線性關(guān)系。血清三酰甘油水平低者預(yù)后較差，其原因是否與患者營養(yǎng)狀況較差有關(guān)，尚待進(jìn)一步研究。血脂對腦卒中預(yù)后影響的機制并不清晰，多數(shù)仍為探索性推理，也將是今后研究發(fā)展的方向。

2.4 血清膽紅素 膽紅素可通過抗氧化作用抑制腦血管疾病的進(jìn)展而減少腦卒中發(fā)生，預(yù)后良好的腦卒中患者體內(nèi)膽紅素水平較高，證實其對腦血管的保護(hù)作用［27］。KIMM等［28］對72 724例參與者進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，總膽紅素為15.4～22.1 μmol/L是0～10.2 μmol/L時腦卒中危險的0.71倍，且膽紅素水平每增加1.0 μmol/L可降低腦卒中風(fēng)險的2%。LUO等［29］研究顯示，低膽紅素血癥患者病情嚴(yán)重，且預(yù)后較差，提示血清膽紅素對腦卒中結(jié)局有積極預(yù)測作用，故提高血清膽紅素水平在一定程度上可達(dá)到防治作用，而具體的安全水平范圍尚待研究。如何有效提高血清膽紅素水平，合理利用其強抗氧化作用，值得進(jìn)一步探究。

3 尚存在爭議的因素

運用生化指標(biāo)預(yù)測腦卒中結(jié)局的研究越來越多，關(guān)于部分同種生化指標(biāo)的預(yù)測作用，不同研究人員所得結(jié)論有差異。基于當(dāng)前研究結(jié)果，本研究對關(guān)于尿酸、總膽固醇及鈣研究存在的爭議現(xiàn)狀進(jìn)行概述。

3.1 尿酸 KAWASE等［30］對腦卒中患者尿酸水平與mRS評分關(guān)系進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)尿酸水平降低可預(yù)測不良生存預(yù)后，與張曉龍等［31］研究結(jié)論相似，當(dāng)尿酸＜197 μmol/L時，不良預(yù)后發(fā)生率較高，即尿酸與腦卒中不良預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。一項納入10項研究共8 131例腦卒中患者的Meta分析進(jìn)一步證明，尿酸水平升高與腦卒中預(yù)后良好相關(guān)［32］。WU等［33］對1 351例缺血性腦卒中患者和380例出血性腦卒中患者發(fā)病14 d、90 d和1年的數(shù)據(jù)進(jìn)行多重分析，結(jié)果顯示尿酸對腦卒中患者存在神經(jīng)保護(hù)作用。然而，ZHANG等［34］研究結(jié)果提示，尿酸水平升高是腦卒中后殘疾的危險因素，且相較于男性，女性可接受更高水平的尿酸。如何合理解釋性別對尿酸的影響，以及明確尿酸水平對腦卒中預(yù)后的作用，值得進(jìn)一步分析研究。

3.2 總膽固醇 總膽固醇測定已成為血脂分析的常規(guī)項目，總膽固醇水平升高（≥200 mg/dl）時患者預(yù)后較好［35］。一項以醫(yī)院為基礎(chǔ)的前瞻性研究亦表明，總膽固醇水平降低是腦卒中患者預(yù)后不良的獨立預(yù)測因子［36］。然而，一項基于11 727例男性和21 742例女性的12年隨訪研究進(jìn)一步提出，高總膽固醇（≥6.21 mmol/L）較低總膽固醇（＜4.65 mmol/L）是腦卒中的危險因素［37］。另外，ZHANG等［38］對不同性別的58 235例腦卒中患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，總膽固醇僅對男性腦卒中患者預(yù)后有積極作用，對女性存在消極作用或無作用［35，37］。目前認(rèn)為總膽固醇對神經(jīng)元有保護(hù)作用，其可能作為緩沖劑，中和部分自由基，從而限制病灶的擴大，提高神經(jīng)元的恢復(fù)能力，但作用機制及其影響尚待進(jìn)一步證實。

3.3 鈣 鈣是一種重要的微量元素，除參與構(gòu)成骨骼和牙齒，還強化神經(jīng)系統(tǒng)，特別是刺激傳達(dá)功能。CHUNG等［39］從卒中登記數(shù)據(jù)庫中納入2002—2008年登記的1 915例患者，對多項數(shù)據(jù)進(jìn)行整理對比，得出鈣水平升高（每升高1 mg/dl）與患者預(yù)后不佳及長期病死率升高相關(guān)。鈣也可作為腦卒中保護(hù)性因素，鈣水平降低（≤8.50 mg/dl）較鈣水平升高（≥9.40 mg/dl）與更嚴(yán)重的腦卒中相關(guān)［40］。這被一項納入10項研究共492 755例參與者的Meta分析結(jié)果證實，鈣水平升高可降低腦卒中風(fēng)險［41］，但鈣水平與腦卒中預(yù)后的關(guān)系呈非線性分布［42］。研究結(jié)果存在爭議的原因可能與研究對象的來源如種族、性別、年齡等基線特征，以及不同地區(qū)鈣攝入量不同有關(guān)。鈣對腦卒中的作用考慮與改善脂質(zhì)代謝、抑制肥胖、降低血壓、穩(wěn)定血糖等有關(guān)，但尚需進(jìn)一步研究證明。我國居民鈣的攝入量普遍偏低，因此，待更多可靠的研究結(jié)果發(fā)布之前，臨床上仍應(yīng)建議長期補鈣，特別是腦卒中風(fēng)險較高的老年人。

4 發(fā)展及展望

腦卒中是具有高致殘率的慢性疾病，腦卒中后殘疾嚴(yán)重影響患者日常生活和社會參與能力，因此應(yīng)盡早發(fā)現(xiàn)腦卒中后殘疾的有效預(yù)測指標(biāo)。生化指標(biāo)檢測作為醫(yī)院常規(guī)檢驗項目，檢查結(jié)果迅速且可靠，不僅能作為臨床醫(yī)生診斷治療的重要標(biāo)準(zhǔn)，亦對腦卒中的發(fā)展、預(yù)后和死亡具有一定預(yù)測作用。臨床醫(yī)護(hù)人員若能熟練掌握生化指標(biāo)的預(yù)測作用，便能在最短時間對患者預(yù)后作出趨向性判斷，及早對殘疾風(fēng)險較高的患者進(jìn)行保護(hù)因素促進(jìn)及危險因素防治，以降低腦卒中患者殘疾風(fēng)險，提高其遠(yuǎn)期生存質(zhì)量。

為減少腦卒中危害，研究者將生化指標(biāo)等生物學(xué)因素作為重要發(fā)展方向。針對腦卒中后殘疾的其他生物學(xué)研究亦初見成效，如：（1）腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，通過神經(jīng)可塑性促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，在神經(jīng)損傷后修復(fù)和防止神經(jīng)元退行性病變等方面作用顯著，但該因子來源及給藥途徑尚未明確，且生物學(xué)作用機制仍不清楚，同時如何外源性提高腦內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子含量仍需進(jìn)一步研究；（2）低氧誘導(dǎo)因子，作為主要的缺氧反應(yīng)因子，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其在腦損傷中發(fā)揮雙重作用，但調(diào)控機制仍不清楚，也可將低氧誘導(dǎo)因子作為腦保護(hù)治療的有效靶點，在不同缺氧時程給予不同的干預(yù)是未來發(fā)展方向。

綜上所述，醫(yī)院常測生化指標(biāo)對腦卒中后殘疾的發(fā)生具有一定的預(yù)測價值，故臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)早期檢測和控制腦卒中患者各類生化指標(biāo)，有針對性地實施個體化健康教育，提高患者及家屬的認(rèn)知，同時結(jié)合心理疏導(dǎo)等方式，最大程度降低腦卒中后殘疾的發(fā)生風(fēng)險，以提高患者的生存質(zhì)量。隨著腦卒中后殘疾預(yù)測因素研究的逐步深入，為建立腦卒中后殘疾患者干預(yù)及健康管理模式提供思路及理論依據(jù)。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

檢 索 PubMed、Web of Science、EMBase、 萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，以stroke、prognosis、biological markers、disability、腦卒中、預(yù)后、生化標(biāo)志物、殘疾等為關(guān)鍵詞進(jìn)行搜索，依據(jù)文章思路納入所需篩選文獻(xiàn)。

作者貢獻(xiàn)：何宇迪進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文獻(xiàn)收集、整理，撰寫論文；呂雨梅進(jìn)行研究的實施與可行性分析，論文的修訂。

本文無利益沖突。