支氣管熱成形術治療難治性哮喘的療效與安全性的Meta分析

江訓盛，董必文，張子龍

哮喘是一種反復發作的慢性氣道炎性疾病，全球發病率為1%～18%［1］。大部分哮喘患者經過規范的藥物治療后能夠得到有效緩解，5%～10%的哮喘患者治療效果不佳，急性發作就診率及住院率為輕中度哮喘的15倍左右，占用了哮喘治療資源的50%左右［2］，且哮喘的發作愈頻繁，肺功能下降愈明顯，重癥哮喘發作率較高［3］。支氣管熱成形術（bronchial thermoplasty，BT）是在常規治療基礎上輔助治療難治性哮喘的全新非藥物性治療方法［4］。2010年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準將BT用于治療18歲以上、應用吸入糖皮質激素和長效β2-受體激動劑仍無法有效控制癥狀的重度難治性哮喘患者；2011年，歐洲批準了BT的臨床應用；2013年，中國國家食品藥品監督管理總局（CFDA）正式批準將該技術應用于臨床［5］。為了解BT在治療難治性哮喘的療效與安全性，尋求更多循證醫學證據，本研究通過對國內外關于BT治療難治性哮喘患者的療效與安全性進行Meta分析，以期為難治性哮喘患者選擇新的治療方法提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準與排除標準 納入標準：（1）研究對象為符合全球哮喘防治創議（GINA）指南中的哮喘診斷標準［6］，年齡18～65歲，可接受且耐受支氣管鏡檢查，臨床醫生根據氣流受限的客觀證據所確診的難治性哮喘患者；（2）對照組采用常規治療，治療組在常規治療基礎上至少接受1次BT；（3）觀察指標包括有效性〔第1秒用力呼氣末容積占預計值百分比（FEV1%）、呼氣流量峰值（peak expiratory flow，PEF）、哮喘生命質量問卷（Asthma Quality of Life Questionnaire，AQLQ）評分、哮喘控制問卷（Asthma Control Questionnaire，ACQ）評分、急救藥物使用次數、無癥狀時間（隨訪1年內）〕、安全性（治療后1、5年的呼吸道不良反應住院次數）；（4）研究類型為隨機對照試驗（RCT）；（5）語種限制為中、英文；（6）對于重復發表文獻，納入質量更好、信息更全面或研究周期長的文獻。排除標準：（1）無法獲取全文；（2）研究對象總例數＜20例；（3）綜述、評論、動物實驗等；（4）試驗設計、實施有缺陷；（5）Jadad評分［7］＜4分。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、EMBase、ClinicalTrials.gov、中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普中文數據庫，并通過人工檢索所有文獻的參考文獻進行核對補充，檢索時間為建庫至2017年2月。采用AND和OR的檢索邏輯，檢索語種限定為中、英文，以“bronchial thermoplasty”“thermopl asty”“asthma”“bronchial asthma”等為英文檢索詞，以“支氣管熱成形術”“哮喘”“支氣管哮喘”等為中文檢索詞。

1.3 數據提取 由兩名評價員依據納入與排除標準對文獻進行獨立評價，逐一初步篩選文獻，再交叉核對篩選結果，如有分歧通過討論決定，制定詳細的文獻登記表，提取文獻相關數據，主要提取的數據包括：第一作者、發表時間、研究設計、例數、疾病程度、年齡、干預措施、隨訪時間、結局。

1.4 質量評價 質量評價由兩位作者獨立完成，如有分歧通過討論決定。采用Cochrane協作網評價偏倚風險工具［8］進行評估，包括隨機方法、分配隱藏、盲法、選擇性報道偏倚、其他偏倚、數據是否完整。采用Jadad改良的評分標準［7］評價納入研究的偏倚風險，其中，0～4分為低質量，5～9分為高質量。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）及其95%可信區間（CI）表示，計量資料采用加權均數差（WMD）及其95%CI表示。采用Q檢驗及I2值對納入研究的結果進行異質性分析，若P＞0.10且I2＜50%時，表示各文獻間無統計學異質性，采用固定效應模型進行分析；若P≤0.10且I2≥50%時，表示各文獻間有統計學異質性，采用隨機效應模型進行分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及文獻特征 根據檢索策略初檢得到英文文獻208篇、中文文獻43篇，排除重復文獻后獲得53篇英文文獻，閱讀題目和摘要后獲得17篇文獻，閱讀全文后，最終納入8篇英文RCT［9-16］。其中，參考文獻［10］、［12］、［14］分別是參考文獻［9］、［11］、［13］的后期隨訪報告，共納入5項研究，8篇文獻。文獻篩選流程及結果見圖1，納入文獻基本特征見表1。

2.2 質量評估 納入研究均采用隨機盲法進行分組，2項研究［9-12］分配隱藏清楚，3項研究［9-14］數據較完整、無選擇性報道偏倚。2項研究［15-16］的Jadad評分為4分，1項研究［9-10］的Jadad評分為5分，1項研究［13-14］的Jadad評分為6分，1項研究［11-12］的Jadad評分為7分。納入研究質量較高，偏倚風險評估結果見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 FEV1% 3項研究［9-14］報道了FEV1%，各研究間無統計學異質性（I2=0，P=0.39），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，BT治療后1年與5年患者FEV1%比較，差異無統計學意義〔WMD=-0.75，95%CI（-3.36，1.85），P=0.57，見圖2〕。

2.3.2 PEF 5 篇文獻［9，11，13，15-16］報道了 PEF，各研究間無統計學異質性（I2=0，P=0.54），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，BT組PEF高于對照組，差異有統計學意義〔WMD=23.98，95%CI（15.12，32.83），P＜0.000 01，見圖3〕。

2.3.3 AQLQ 評分 5 篇文獻［9，11，13，15-16］報道了 AQLQ 評分，各研究間有統計學異質性（I2=54%，P=0.07），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，BT組AQLQ評分高于對照組，差異有統計學意義〔WMD=0.52，95%CI（0.25，0.78），P=0.000 2，見圖4〕。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included RCT

2.3.4 ACQ 評分 5 篇文獻［9，11，13，15-16］報道了 ACQ 評分，各研究間有統計學異質性（I2=73%，P=0.005），采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，BT組ACQ評分高于對照組，差異有統計學意義〔WMD=-0.52，95%CI（-0.84，-0.20），P=0.002，見圖5〕。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of RCT enrollment

表2 納入文獻的偏倚風險評估Table 2 Evaluation results of bias risk of the included RCT

2.3.5 急救藥物使用次數 3篇文獻［9，13，16］報道了急救藥物使用次數，各研究間無統計學異質性（I2=0，P=0.56），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，兩組急救藥物使用次數比較，差異無統計學意義〔WMD=-0.28，95%CI（-3.42，2.85），P=0.86，見圖6〕。

2.3.6 無癥狀時間 3篇文獻［13，15-16］報道了無癥狀時間，各研究間無統計學異質性（I2=29%，P=0.24），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，BT組無癥狀時間長于對照組，差異有統計學意義〔WMD=23.63，95%CI（14.92，32.33），P＜0.000 01，見圖 7〕。

圖2 BT治療后1年與5年FEV1%比較的森林圖Figure 2 Forest plot of the FEV1% predicted of RA patients with 1-year BT treatment versus that of those with 5-year BT treatment

圖3 BT組和對照組PEF比較的森林圖Figure 3 Forest plot of the PEF of BT-treated group versus that of the control group

圖4 BT組和對照組AQLQ評分比較的森林圖Figure 4 Forest plot of the AQLQ score of BT-treated group versus that of the control group

圖5 BT組和對照組ACQ評分比較的森林圖Figure 5 Forest plot of the ACQ score of BT-treated group versus that of the control group

2.3.7 呼吸道不良反應住院率 3篇文獻［9，13，16］報道了治療后1年呼吸道不良反應住院率，各研究間無統計學異質性（I2=25%，P=0.26），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，BT組治療后1年呼吸道不良反應住院率低于對照組，差異有統計學意義〔OR=3.16，95%CI（1.12，8.93），P=0.03，見圖8〕。3項研究［9-14］報道了治療后1年與5年呼吸道不良反應住院率，各文獻間無統計學異質性（I2=46%，P=0.16），采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，BT治療后1年與5年患者呼吸道不良反應住院率比較，差異無統計學意義〔OR=1.51，95%CI（0.68，3.38），P=0.31，見圖 9〕。

3 討論

哮喘是呼吸系統常見的慢性氣道炎性疾病之一，臨床上治療哮喘目前仍采取常規藥物療法，常規藥物主要BAOK 吸入激素、長效β-受體激動劑、抗膽堿能藥物、白三烯受體調節劑、抗IgE抗體、抗白介素（IL）-5抗體及抗IL-13抗體等，規律用藥常能起到控制哮喘、減少急性發作的目的，但仍有5%～10%的哮喘患者不能得到有效控制［1］。難治性哮喘經常規治療效果不佳，發病機制更為復雜，主要由于氣道炎癥的持續存在、氣道壁的重塑、遺傳因素、糖皮質激素抵抗等諸多因素，該患者可能需要長期服用大劑量激素，以達到最佳的控制狀態。BT主要治療因藥物治療無效或者療效差的難治性哮喘，通過射頻消融去除增生的氣道壁平滑肌，降低氣道的高反應性，使狹窄的氣道恢復通暢［5］。

圖6 BT組和對照組急救藥物使用次數比較的森林圖Figure 6 Forest plot of receiving emergency drug therapy in BT-treated group versus that of the control group

圖7 BT組和對照組無癥狀時間比較的森林圖Figure 7 Forest plot of the asymptomatic duration in BT-treated group versus that of the control group

圖8 治療后1年BT組和對照組呼吸道不良反應住院率比較的森林圖Figure 8 Forest plot of the times of hospitalization due to respiratory adverse events during a 1-year treatment period in BT-treated group versus that of the control group

圖9 BT治療后1年和5年呼吸道不良反應住院率比較的森林圖Figure 9 Forest plot of the times of hospitalization due to respiratory adverse events 1-year and 5-year treatment after BT treatment

本研究結果顯示，BT治療組患者的健康生活狀況較對照組改善，PEF高于對照組，治療后1年患者的ACQ評分及AQLQ評分改善，無癥狀時間較對照組明顯增多，治療5年后的FEV1%、呼吸道不良反應住院率與治療1年后相比無明顯變化，與其他Meta分析［17］結果較為一致。但由于本研究納入研究的臨床信息不全，且文獻量較少，患者例數差別較大，難以對BT的遠期不良反應進行有效評估。本研究結果顯示，BT治療的安全性較好，主要以近期不良反應為主，表現為呼吸困難、咳嗽、咳痰及肺不張等，還可出現某些不典型癥狀如發熱、頭痛及聲音嘶啞等［9-13］，一般7 d內均可好轉；納入研究均未報道手術致死性事件及術后長期并發癥；高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）均未發現術后支氣管擴張、氣道狹窄或者明顯氣道損傷［12-14］。國內研究發現，BT治療哮喘患者術后3周內不良反應包括咳嗽、咳痰、PEF短暫下降等，與國外研究［9-16］基本相符。其他罕見不良反應包括痰栓形成、痰中帶血、胸痛等，一般在術后3周后可自行或經治療后好轉［18］。曾有報道顯示，術后1周發生肺膿腫［19］及阻塞引起肺不張［20］。

農英等［21］通過對12例重度哮喘患者進行BT治療，發現治療后重度哮喘的急性發作次數、急性發作住院率、口服激素劑量均較術前1年明顯下降，本研究結果與之較一致。研究發現，BT治療術后6個月，患者AQLQ評分、急性發作頻率及無癥狀時間較術前均有明顯改善，術后6個月患者PEF變異率、吸入糖皮質激素劑量及口服糖皮質激素劑量較術前亦有明顯改善［22］。但是術后ACQ-6評分、ACT評分、PEF、用力呼氣量占預計值百分比（FVC%）、FEV1%等與術前比較，差異均無統計學意義［23］。

雖然，BT可有效改善難治性哮喘患者的癥狀，且長期安全性較可，但操作較為復雜，要求具備豐富的支氣管鏡操作經驗和專業技能，能夠識別可進行BT的氣道，并保證對其進行較合適的處理。哮喘主要表現為小氣道病變和氣道阻塞，吸入性藥物治療不佳與難治性哮喘顯著相關。BT并不能作用于遠端小氣道，且氣道炎癥及黏液高分泌狀態仍存在，故BT仍不可完全取代藥物治療。由于BT的局限性且專業技術要求高，同時由于國內研究中納入的患者樣本量較少且均為病例對照研究，故仍需更多的大樣本、多中心的RCT來明確BT在治療我國哮喘患者的安全性與療效，嚴格篩選適應證，預防并發癥，嚴格按操作規范進行，從而為臨床治療難治性哮喘提供新的治療方法。

作者貢獻：江訓盛、張子龍進行文章的構思與設計，文獻/資料整理，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理；江訓盛、董必文進行文章的可行性分析，文獻/資料收集；江訓盛撰寫論文；董必文、張子龍進行論文的修訂。

本文無利益沖突。