原發免疫性血小板減少癥并發多次顱內出血一例報道并文獻復習

黃煒祺，周詠明

原發免疫性血小板減少癥（ITP）是血液系統疾病中最常見的出血性疾病，以患者的外周血小板計數＜100×109/L為特點，并且沒有引起血小板減少的明顯誘因或基礎疾病。60歲以上老年人是該病的高發群體。其臨床表現主要為皮膚黏膜出血，最嚴重的并發癥是腦出血和內臟出血，病死率極高，出血的風險隨著年齡的增高而增加。本文患者確診血小板減少性紫癜20余年，歷經多次顱內出血及內臟出血，未引起患者死亡，到如今存活依舊良好，臨床極其罕見。

1 病例簡介

患者，女，72歲，因“反復乏力15年，間斷腹部不適、黑便1個月，視物模糊1周，加重2 h”于2018-02-01收入武漢科技大學附屬天佑醫院。患者曾于2003-12-22，因“乏力2 d”在本院急診科就診，近2 d來出現無明顯誘因的全身乏力不適，無黑蒙暈厥，無意識障礙，無惡心、嘔吐，無胸悶、心悸，無發熱、畏寒，無大小便失禁，急查血常規示：白細胞計數（WBC）2.7×109/L，血小板計數（PLT）6×109/L，血紅蛋白（Hb）104 g/L。急查顱腦CT示：右側丘腦血腫。以“顱內出血”收入本院血液科。

患者高血壓病史多年，最高達200/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），口服氨氯地平控制血壓，平素血壓控制尚可，1998年因“PLT降低、脾功能亢進”診斷“Evans綜合征”行脾動脈栓塞術，否認糖尿病、冠心病病史。入院后查體：體溫36.5 ℃，脈搏80次/min，呼吸19次/min，血壓170/90 mm Hg，全身多處瘀斑，無淋巴結腫大，貧血貌，雙肺未聞及明顯啰音，律齊，未聞及明顯雜音，腹軟，無壓痛及反跳痛，無肝脾腫大，腹部無包塊，肝區無叩痛，雙下肢無水腫，左側中樞性肢癱，雙下肢病理反射（+），左側偏身痛覺減退。入院后血常規：WBC 2.9×109/L，PLT 7×109/L；凝血功能：活化部分凝血活酶時間（APTT）93 s（參考范圍23～44 s），凝血酶原時間（PT）26 s（參考范圍9～14 s）；骨髓穿刺示：骨髓巨核細胞數正常，胞質內紫紅色顆粒減少，幼稚巨核細胞增加，產板巨核細胞顯著減少，紅細胞系統、粒細胞系統、單核細胞系統正常。肝腎功能、血糖、血脂、電解質正常。心電圖示：竇性心律，大致正常范圍心電圖。予20%甘露醇脫水、利尿、止血和糖皮質激素治療22 d。復查顱腦CT：血腫明顯吸收，血常規：WBC 3.1×109/L，PLT 5.6×109/L，Hb 107 g/L，出院后繼續口服潑尼松維持治療。

2013-08-10患者又因“左側肢體乏力2 d”就診于本院，患者2 d前無明顯誘因出現肢體乏力，無頭昏、嘔吐，無視物旋轉、心悸胸悶，急診查顱腦MRI示：（1）右側放射冠腦出血，海綿冠狀血管瘤可能；（2）橋腦、中腦及右側丘腦陳舊性腦出血。血常規：WBC 3.25×109/L，PLT 1×109/L，Hb 128 g/L。本院急診以“特發性血小板減少性紫癜”“顱內出血”收入血液科，入院后體格檢查：血壓140/80 mm Hg，體溫36.3 ℃，呼吸19次/min，意識清楚，查體合作，雙額紋、雙鼻唇溝對稱，雙瞳孔等大等圓，伸舌右偏，左側偏身感覺下降，左上肢肌力4級，左下肢肌力4-級，雙下肢腱反射亢進，肌張力增高，雙側病理征（+），踝陣攣陽性，指鼻試驗無異常，雙肺呼吸音清，無濕啰音，律齊，各瓣膜聽診區未聞及明顯雜音，腹平軟，無壓痛、反跳痛，無移動性濁音，雙下肢無水腫。顱腦+頸部MRA：顱腦MRA示符合輕度動脈硬化表現，頸部MRA檢查未見明顯異常。泌尿系彩超示：雙側輸尿管未見擴張。腦多普勒超聲（TCD）示：雙側椎動脈血流不對稱，左側高于正常。腦電圖診斷：輕度異常。電解質檢測示：鉀離子3.4 mmol/L（參考范圍3.5～5.3 mmol/L），鈉離子141.3 mmol/L（參考范圍137.0～147.0 mmol/L），氯離子103.4 mmol/L（參考范圍99.0～110.0 mmol/L），鈣離子2.0 mmol/L（參考范圍2.0～3.0 mmol/L）；風濕全套：SSA抗體（-），SSB抗體（-），Scl-70抗體（-），抗Jo-1抗體（-），Smith抗體（-），ds-DNA抗體（-），Rip-P抗體（-），U1RNA抗體（-），糖化血紅蛋白4.4%（參考范圍3.0%～6.0%），肝功能：丙氨酸氨基轉移酶19.7 U/L（參考范圍9.0～50.0 U/L），天冬氨酸氨基轉移酶18.7 U/L（參考范圍15.0～40.0 U/L），總蛋白67 g/L（參考范圍65～85 g/L）；腎功能檢測示：尿素氮4.3 mmol/L（參考范圍1.7～7.1 mmol/L），肌酐66.0 μmol/L，尿酸 224.9 μmol/L，血脂無異常，抗鏈球菌溶血素、類風濕因子正常，C反應蛋白：2.75 mg/L，抗甲狀腺球蛋白卡尼67.9 U/ml（參考范圍為＜60.0 U/ml），促甲狀腺素 5.38 μU/ml（參考范圍0.55～4.78 μU/ml），甲狀腺素 10.20 μg/dl（參考范圍 4.5～10.9 μg/dl），游離甲狀腺素14.69 pmol/L（參考范圍：11.5～22.7 pmol/L）；凝血常規：PT 11.1 s，APTT 38.8 s，纖維蛋白原（FIB ）1.71 g/L（參考范圍2.00～4.00 g/L），紅細胞沉降率11 mm/1 h（參考范圍0～20 mm/1 h）。予以20%甘露醇脫水、利尿治療，予以重組人血小板生成素（特比奧）1.5萬U皮下注射，隔日1次，連續10 d，潑尼松30 mg口服，1次/d，連續13 d；復查顱腦CT：血腫明顯吸收，后病情穩定出院。此次患者于2018-01-01無明顯誘因出現上腹部不適，伴深褐色大便，1次/d，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹脹，未予處理。1周前患者逐漸出現右眼視物模糊，伴頭昏不適，無明顯眩暈，無惡心、嘔吐，無語言障礙，無肢體活動障礙，未行進一步檢查及治療；2 h前患者感視物模糊加重，右眼完全失明，伴眶周淤青，眼角流有少許血液，由家屬送至湖北省人民醫院，并行眼部超聲檢查，提示右眼白內障，血常規：PLT 9×109/L，為求進一步治療家屬急送至本院，門診以“（1）ITP，（2）消化道出血，（3）眼出血原因待查：眼底出血？顱內出血？”送至本院血液科，入院后體格檢查：體溫36.4 ℃，脈搏72次/min，規則，呼吸20次/min，規則，血壓：180/100 mm Hg。意識清楚，查體合作，步入病房，皮膚鞏膜無黃染，全身皮膚散在針尖樣出血點，以左下肢及腹部多見，顏色多為暗紅，淺表淋巴結未及腫大。雙側瞳孔等大等圓，光反射存在，口唇無發紺，牙齦無明顯出血、紅腫，咽部稍紅，扁桃體無腫大，頸軟，頸靜脈無怒張。雙肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干濕啰音，心率72次/min，律齊，各瓣膜聽診區無雜音，心界無擴大。腹軟，無壓痛及反跳痛，移動性濁音陰性。雙側上下肢肌力及肌張力正常，左下肢見散在針尖樣出血點，色暗紅。雙下肢無水腫，生理反射存在，病理反射未引出。入院后血常規：WBC 6.1×109/L，嗜酸粒細胞百分數0，Hb 115 g/L ↓，PLT 14×109/L，13C呼氣試驗為陰性。顱腦CT平掃示：（1）右側丘腦、基底核區、外側裂及左側大腦腳見小斑片狀、條狀稍高密度影，診斷為丘腦出血。（2）右眼瞼及球結膜增厚腫脹。外周血細胞形態示：（1）白細胞：見0.07的異型淋巴細胞，（2）紅細胞：輕度大小不等，（3）血小板：罕見。心電圖示：竇性心律，異常Q波；乙肝五項正常；癌胚抗原（CEA）、CA199正常；血型：A型，Rh陽性。電解質檢測示：鉀離子3.8 mmol/L，鈉離子147.3 mmol/L，氯離子111.2 mmol/L，鈣離子2.29 mol/L，三酰甘油：2.77 mmol/L，總膽固醇6.25 mmol/L，肝腎功能正常，凝血功能正常。予止血、護肝、抑酸、升血小板等對癥治療，后病情穩定出院。

2 討論

ITP是一種因免疫介導的血小板破壞增多、生成減少而出現皮膚黏膜、內臟出血為特征的自身免疫性疾病［1］。有關ITP的研究中，出血是臨床中最嚴重的后果，近年來，臨床對ITP治療的觀點發生了很大的變化：ITP治療的主要目的是改善出血癥狀，而不是將PLT提高到參考范圍，可以采取“等待、觀察”的策略［2］。在這種背景下，顱內出血的預測及早期發現尤為重要。歐洲一項臨床研究表明，在ITP患者中，成年人發生顱內出血的概率在1.4%左右，發生顱內出血的患者大多集中在慢性ITP和成年人中［3］。當ITP患者發生嚴重出血時，其病死率高于未出血患者的4倍［4］。一般認為，ITP患者顱內出血后，由于血小板減少，止血功能受限，出血量大，患者死亡風險較大，但本例患者經歷3次顱內出血，且是顱內多部位出血，一次消化道出血，均出血量不大，未引起不良后果，臨床極其罕見，分析原因可能是其他止血機制發揮作用，有待進一步研究。

2.1 ITP發病機制 血小板減少的ITP患者體內產生的抗血小板抗體以IgG為主，少量IgM和IgA［5］。ITP大多數抗血小板抗體錨定于血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）表位和血小板膜糖蛋白Ⅰb-Ⅸ-Ⅴ（GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ）表位，被抗體標記的血小板主要在脾臟中與巨噬細胞Fc受體結合，與Fc受體結合后的血小板激活巨噬細胞酪氨酸激酶，導致巨噬細胞吞噬破壞血小板，此為自身抗體介導的血小板破壞的經典發病機制。但是確診的ITP患者中有30%～40%體內并不能檢測到抗血小板抗體的存在，可能與細胞免毒T淋巴細胞直接溶解血小板的新理論有關［6］。新的研究表明，抗GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ抗體表面存在血小板脫唾液酸化的膜糖蛋白可使血小板去唾液酸化，肝細胞的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）即Ashwell-Morell受體，主要表達于肝竇狀間隙的肝實質細胞表面，可介導去唾液酸化的血小板被肝細胞及肝臟巨噬細胞清除，推測此為免疫性血小板減少新的發病機制之一［7］。2007年EMMERICH等［8］發現ITP患者B淋巴細胞刺激因子（BAFF）水平高于正常對照組，提出BAFF可能是導致ITP的重要原因之一。B淋巴細胞激活因子在自身免疫性疾病中具有重要的作用，有研究再次證實ITP患者外周血中BAFF和CD4+T淋巴細胞表達較普通人群明顯升高［9］。漿細胞主要存活于脾臟中，是抗血小板抗體產生的主要場所，使用利妥昔單抗誘導B淋巴細胞衰竭從而減少抗血小板抗體的產生已用于治療ITP多年，THAI等［10］發現BAFF可以增強脾臟內漿細胞的存活，并可以在誘導B淋巴細胞衰竭治療ITP的過程中產生抵抗作用，證明了BAFF和CD4+T淋巴細胞是在誘導B淋巴細胞衰竭的環境中能使脾臟漿細胞長期存活的主要因素。另外RUSSO等［11］對意大利16個中心的ITP患者進行大樣本研究，發現大多數ITP患者成功根治幽門螺桿菌感染后PLT升高，考慮ITP的發病與幽門螺桿菌感染有關。此外，成年人ITP還與丙型肝炎病毒（HCV）、人類免疫缺陷病毒（HIV）及其他病毒感染相關，但其發病機制尚不明確。本例患者行幽門螺桿菌檢查陰性，故其ITP的發生與HP感染沒有明顯關系。2.2 ITP的診斷標準 ITP目前還沒有臨床和實驗室診斷的金標準，只能進行排除性診斷。除PLT減少所致的出血癥狀外無其他癥狀。ITP患者的血常規檢查中，除PLT＜100×109/L外，紅細胞、WBC均在參考范圍內；外周血涂片中血小板、紅細胞及白細胞形態正常。2011年美國血液學會（ASH）有了新的規定，建議凡具有ITP典型癥狀的患者不論其年齡大小和是否已經使用過靜脈注射免疫球蛋白、皮質類固醇激素或脾切除術治療，均無必要進行骨髓細胞學檢查［2］。對于臨床表現不典型及不能解釋的血小板減少癥患者則必須行骨髓檢查。2.3 難治性ITP的治療 2009年國際ITP工作組關于難治性ITP的定義為［12］：（1）脾切除無效或術后復發；（2）需要治療以降低臨床嚴重出血的風險；（3）確診為ITP。2016年中國專家共識再次強調必須是脾切除無效或術后復發的ITP患者才能定義為難治性ITP，其治療原則為：（1）PLT≥30×109/L、無出血表現且從事的工作（或活動）不增加出血風險的成年ITP患者發生出血的概率較小，可予以觀察；（2）患者年齡增長和患病時間延長可增加出血風險，血小板功能缺陷、凝血因子缺陷、未被控制的高血壓、外科手術或創傷、感染、服用抗凝藥（阿司匹林、非甾體抗炎藥、華法林等）的患者需將PLT升至（40～50）×109/L；（3）若患者存在出血癥狀，無論PLT如何，均應積極治療［1］。PLT對難治性ITP治療有指導作用，難治性ITP患者需嚴密隨訪PLT。

2.3.1 腎上腺皮質激素 目前腎上腺糖皮質激素作為治療成年人ITP的首選藥物，治療有效率為70%～80%［13］；當潑尼松劑量為1 mg·kg-1·d-1時，2/3的患者在治療后2～4周病情緩解，而后每周減5 mg，最后以5 mg維持治療6個月；在潑尼松減量的過程中，僅約1/3的患者可獲長期緩解；如果潑尼松治療4周后患者仍無反應，應快速減量至停用潑尼松［14］。而對于難治性ITP的治療，國內學者推薦：（1）地塞米松40 mg·kg-1·d-1，連用4 d，每28 d后重復1次，連續6個療程；（2）甲潑尼龍 30 mg·kg-1·d-1連用 3 d，20 mg·kg-1·d-1連用 4 d，5 mg·kg-1·d-1、2 mg·kg-1·d-1和 1 mg·kg-1·d-1各用 7 d［15］。不過此兩種方案的治療和相關不良反應均應引起足夠的重視。

2.3.2 靜脈注射免疫球蛋白 靜脈注射免疫球蛋白可迅速升高急重癥ITP患者的PLT，但效應短暫。2011年ASH在以證據為基礎的ITP實踐指南中建議Rh陽性、脾未切除患者使用抗D免疫球蛋白作為一線治療［2］。美國食品藥品管理局（FDA）批準抗D免疫球蛋白50 g/kg為治療劑量，但75g/kg的劑量可以使PLT快速增加，療效與靜脈注射免疫球蛋白相同。對于難治性ITP患者常給予靜脈注射免疫球蛋白1 g·kg-1·d-1連用2 d，與腎上腺皮質激素合用，可快速升高PLT。

2.3.3 脾切除 脾切除的主要優點是術后不需要頻繁監測，一般不需要后續治療。脾切除術對80%的ITP患者有效，其中66%的患者可獲得5年以上的持久應答而無需其他治療，但仍有10%～15%的患者無反應，且30%～50%的患者會復發，成為難治性ITP。難治性ITP患者體內可能殘留功能性脾組織，原因可能為副脾或脾切除中遺留的脾組織。因此在治療難治性ITP時，一定要進行影像學檢查及復查排除遺留脾組織。

2.3.4 促血小板生成素受體激動劑 促血小板生成素受體激動劑已經從第一代的促血小板生成素發展到第二代藥物依曲波哌和羅米司亭。依曲波哌2008年在美國上市，適宜對常規治療無效或脾切除術后ITP患者，國內一項針對依曲波哌的多中心、雙盲Ⅲ期臨床試驗顯示，此試驗包括了63例脾切除后以及62例未接受脾切除的患者，這些患者初始治療劑量為25 mg/d，若2周后PLT＜50×109/L則劑量增加25 mg/d，最多可增加至75 mg/d，治療6周后57.7%的患者PLT≥50×109/L［16］。最近KHELIF等［17］研究也證實，依曲波哌除了能升高PLT、減少出血和瘀傷外，還能緩解疲勞，改善大部分患者的免疫應答功能，提高患者的生活質量。

羅米司亭2008年由FDA批準在美國上市，可降低慢性ITP患者的出血發生率，減少輸血次數，同時減少糖皮質激素、免疫球蛋白等額外的治療。目前在研的促血小板生成的新藥中，E5501（Avatrombopag）是最有可能取代羅米司亭和依曲波哌的藥物，BUSSEL等［18］研究發現，給予慢性ITP患者不同劑量的E5501口服治療，以PLT≥50×109/L或PLT升高≥20×109/L為緩解標準，28 d后共有53 例（83%）患者得到緩解；隨訪6個月，發現34 例（53%）患者獲得持續緩解，20 mg組治療效果最佳。由于本類藥物作用機制特點，TPO 受體激動劑需要給予長期維持治療，停藥后大多數患者將回到低血小板水平。而目前根據國內專家共識［1］及國外對于促血小板生成素受體激動劑的使用推薦［19］，建議患者在使用糖皮質激素及利妥昔單抗無效或復發時，再行脾切除仍無效或復發才推薦使用。對于反復長期使用促血小板生成素受體激動劑后出現效果明顯減弱的情況，則可能與部分患者產生了相應抗體有關；對此，目前也有學者提出聯合免疫抑制藥物（糖皮質激素、免疫抑制劑）的方式，但有待更多試驗進行證實［20］。本例患者采用促血小板生成素特比奧治療，但效果不理想，可考慮改換依曲波哌治療，或者加用免疫抑制劑，檢測血小板變化及出血風險，或可改善患者健康相關的生活質量。

綜上所述，本例患者在進行規范的一線治療后病情控制不佳，行脾栓塞切除后無效，可確診為難治性血小板減少癥，同時也屬于成年及慢性ITP，且為顱內出血高發人群。關于此類型的患者，臨床工作中建議采取“等待、觀察”的策略，不要求患者PLT必須在參考范圍內，在其發生出血后積極予以靜脈注射免疫球蛋白、靜脈滴注血小板、激素沖擊等治療快速升高患者PLT，根據患者臨床表現進行下一步治療及評估。除此之外，嚴格控制病毒感染在ITP患者每一階段的治療均十分重要，本例患者多次并發顱內出血后均恢復尚可或得益于此。若患者再次并發出血，在治療中或可建議使用依曲波哌，或者聯合免疫抑制劑治療，提高患者生存率，改善預后，但更多確切的療效還需更多的臨床試驗數據進行佐證。