心腎綜合征的生物標志物研究進展

陳霞 蘇鵬宇

(華北理工大學研究生學院，河北 唐山 063000)

心臟和腎臟之間存在密切聯(lián)系，當其中一個器官功能損害時會影響另一個器官功能，目前被定義為心腎綜合征(CRS)〔1〕。心功能不全時通過心輸出量的下降、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活、中心靜脈壓的升高等導(dǎo)致腎損害，如腎灌注下降、腎血管阻力增加、腎瘀血，從而出現(xiàn)肌酐升高、蛋白尿、腎小球濾過率(GFR)下降等；反之，腎功能不全時因RAAS激活、高鉀血癥、鈉水潴留留等導(dǎo)致心肌勞損、纖維化、重塑，甚至心肌細胞壞死，反映心臟損害的標志物出現(xiàn)異常，如肌鈣蛋白(cTn)、B型利鈉肽(BNP)。依據(jù)Rcono等〔2～4〕對CRS定義所使用的標準，國內(nèi)急性失代償心衰患者發(fā)生急性CRS的概率為32%～44%。為盡早發(fā)現(xiàn)、有效診治CRS，生物標志物成為研究熱點。我們就CRS的生物標志物進行綜述。

1 心肌細胞損害標志物

cTn是心肌肌肉收縮特有的調(diào)節(jié)蛋白，cTn由三種不同亞基組成，cTnT、cTnI、cTnC。目前常用于實驗室診斷的是前兩種亞基。有研究表明，在不合并心臟疾病的慢性腎功能不全患者中，血漿中cTn濃度也會升高，且cTnT的水平要高于cTnI的水平〔5〕。亦有報道提示，慢性腎功能不全患者cTn濃度的增高是由亞臨床的心肌損害所致〔6〕。進一步總結(jié)最近使用各種閾值確定個體研究的薈萃分析，在接受透析治療的慢性腎功能不全患者中，增加cTnT濃度與心血管死亡率的風險比為3.31(95%CI1.81～5.43)；增加cTnI濃度與心血管死亡率的風險比為4.21(95%CI2.01～9.20)〔7〕。研究建議檢測cTn濃度來預(yù)測晚期腎臟疾病(CKD)患者的病死率〔8〕。隨著心肌損傷標志物檢測的敏感度、特異度增高。高敏cTn(hs-Tn)可檢測到明顯心肌壞死；當連續(xù)測量hs-Tn時，發(fā)現(xiàn)它還能為心血管的不良預(yù)后及有害的左室重塑提供獨立風險信息〔9〕。Hasegawa等〔10〕對GFR<60 ml·min-1·1.73 m-2的442例CKD患者研究發(fā)現(xiàn)，hs-Tn水平不但是心臟事件的獨立預(yù)測因子，還是一個有希望的風險分層工具〔10〕。

2 心肌勞損標志物

BNP和N-末端BNP(NT-proBNP)是目前最常用的心衰生物標志物。腎功能不全時，GFR下降、RAA系統(tǒng)激活，出現(xiàn)水鈉潴留、血流動力學改變、心臟前后負荷過重，導(dǎo)致心肌勞損，相應(yīng)標志物增高。在GFR閾值為60 ml/min的腎功能損害患者中，血漿中的BNP和NT-proBNP的濃度是增高的〔11〕。有研究顯示，對43例接受腎臟代替治療患者的5年追蹤，發(fā)現(xiàn)腎功能不全晚期NT-proBNP的濃度更高；NT-proBNP濃度>1 345 ng/L對心血管事件的生存率提供有意義的預(yù)測價值；BNP濃度>140 ng/L對透析患者有重要的獨立預(yù)測價值〔12〕。對213例CKD患者透析前調(diào)查結(jié)果表明，BNP可能是一個潛在有價值的鹽敏感性的標志，而高鹽敏感性可以促進CKD患者的動脈粥樣硬化〔13〕。除BNP和NT-proBNP之外，一些新的生物標志物也逐漸得到關(guān)注，如中間片段心房利鈉肽原(MR-proANP)、人腎上腺髓質(zhì)中段肽(MR-proADM)、和肽素等。因 MR-proANP 具有良好的穩(wěn)定性和敏感性，臨床實驗〔14〕證實其價值優(yōu)于BNP和NT-proBNP。von Haehling 等 評估了 MR-proANP 在慢性心力衰竭(CHF)患者中的預(yù)測價值。在對35例心力衰竭患者血清MR-proADM與BNP的研究中發(fā)現(xiàn)，MR-proADM與BNP可一起作為CHF診斷、分級及治療效果評價的有效指標〔15〕。近年來研究〔16〕發(fā)現(xiàn)和肽素(精氨酸加壓素的替代品)在晚期心力衰竭的預(yù)后判斷方面甚至優(yōu)于BNP和NT-proBNP。Krane等〔17〕研究顯示，在腎損害患者中和肽素濃度與冠狀動脈和全因死亡率獨立相關(guān)，而在腎功能正常的對照組中無明顯相關(guān)性。

3 心肌纖維化和重塑標志物

心肌纖維化和重塑是導(dǎo)致心力衰竭發(fā)病和死亡的重要原因。CKD患者出現(xiàn)腎小球壓力增高、腎小管間質(zhì)損害、腎纖維化后，導(dǎo)致持續(xù)炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)，出現(xiàn)活性氧增加、RAA系統(tǒng)激活，腫瘤生長因子增加，導(dǎo)致肌成纖維細胞活躍、膠原蛋白增加及細胞外基質(zhì)蛋白產(chǎn)生，心肌纖維化的標志物也隨之增高。在對216例伴或不伴慢性腎功能不全患者的研究發(fā)現(xiàn)，心肌纖維化達12%，且在CKD分期為3～5期的患者中，則高達77%〔18〕。在這方面目前研究的熱點是可溶性基質(zhì)裂解素(sST)2和半乳糖凝集素(Gal)-3。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)也跟心肌纖維化、重塑發(fā)生機制有密切聯(lián)系。研究顯示心力衰竭患者血清sST2水平明顯升高，升高水平與心力衰竭程度顯著相關(guān)〔19〕。2013年美國心臟病學會基金會和美國心臟協(xié)會心力衰竭指南中指出sST2可預(yù)測心力衰竭患者的入院和死亡概率，還可在利鈉肽指標之上提供附加的預(yù)后信息〔20〕。在對761例心力衰竭住院患者的1年追蹤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)sST2提高了死亡率的預(yù)測，且不受腎功能的影響〔21〕。目前Gal-3在腫瘤方面研究的較多，而它在纖維化方面的影響也很重要。高濃度的Gal-3可獨立預(yù)測心肌纖維化〔22〕。Gal-3除了導(dǎo)致心肌的纖維化，還影響腎臟纖維化。在腎臟損害的動物實驗?zāi)Ｐ椭校砻髂I臟Gal-3表達的增高與腎臟纖維化、炎癥及損害存在并行關(guān)系〔23〕。最后，關(guān)于MMPs的研究中也提到，MMPs在動脈斑塊的穩(wěn)定性、心室重構(gòu)及心肌凋亡中有重要作用。研究表明MMPs和金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)是心腎纖維化的基礎(chǔ)調(diào)節(jié)物和病情進展的介質(zhì)〔24〕。在分別對2～20個月的雄性菲舍爾大鼠分組研究顯示，心腎纖維化是受一組被稱為MMPs的酶所調(diào)節(jié)的，且MMPs能降解細胞外基質(zhì)蛋白〔24〕。

4 腎臟標志物

在反映腎損害的標志物中常用的有蛋白尿、血清肌酐(SCr)。而最新研究較多的標志物包括中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運轉(zhuǎn)蛋白(NGAL)、血清胱抑素(SCys)C。 在心腎綜合征(CRS)患者中，當心輸出量下降后由于血流動力學失調(diào)、神經(jīng)-激素機制激活及內(nèi)皮功能障礙等因素，導(dǎo)致腎灌注壓降低和腎靜脈阻力增加，出現(xiàn)腎損害，血、尿中腎臟標志物相繼異常。大多數(shù)心力衰竭患者會出現(xiàn)蛋白尿，這可能與腎灌注降低、腎靜脈充血有關(guān)〔25〕。蛋白尿也被認為是廣泛內(nèi)皮功能障礙的標志物〔26〕，而內(nèi)皮功能障礙可導(dǎo)致血管收縮、后負荷增加〔27〕。多個研究發(fā)現(xiàn)，增高的Cr值與心功能不全有關(guān)聯(lián)。在對80例急性心肌梗死患者的對照研究發(fā)現(xiàn)，Cr增高是影響心肌梗死患者臨床療效和預(yù)后的獨立危險因素〔28〕。Cr對于反映GFR是一個相對欠敏感的標志物，只有當腎小球濾過功能降至正常人1/3時，Scr才明顯增高，故不能反映早期腎功能受損情況。Cr的劣勢：對許多變量有依賴；換言之許多腎功能的獨立因素會影響其水平，包括：年齡、性別、肌肉質(zhì)量及新陳代謝等〔29〕。蛋白尿的劣勢：缺乏對急性腎損傷的特異性〔27〕。故研究、探討新的生物標志物不容忽視。在發(fā)現(xiàn)GFR<60 ml/min的嚴重腎臟疾病患者方面，SCysC顯著優(yōu)于SCr〔30〕。血漿中CysC的水平對于CRS和心力衰竭的死亡率是一個強烈的、獨立的標志物〔31〕。在CHF患者中，SCysC水平與心室功能障礙有直接關(guān)系，且建議將SCysC作為一種預(yù)測因素〔32〕。近年來，NGAL作為一種新的腎損傷標志物備受關(guān)注。由Haase等〔33〕做的Meta分析說明中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)對于亞臨床的急性腎損傷能起到早期預(yù)測作用。在意大利，研究發(fā)現(xiàn)血漿NGAL可以提高急性腎損傷的最初臨床診斷〔34〕。NGAL水平與多種腎臟標志物相關(guān)，如肌酐、CysC和蛋白尿等〔35〕。

5 系統(tǒng)炎癥和氧化應(yīng)激標志物

在心力衰竭和慢性腎功能不全患者病程進展中，系統(tǒng)炎癥反應(yīng)是一個共同的、重要的發(fā)病機制〔36，37〕。氧化應(yīng)激是抗氧化劑與活性氧之間平衡失調(diào)后激活炎性細胞因子如細胞介素(IL)-1β、IL-6及腫瘤生長因子(TNF)-α所致〔38〕，而這些炎性細胞因子在CHF和CKD患者的細胞損害和功能障礙方面起關(guān)鍵作用〔39〕。在活的有機體內(nèi)，異丙腎上腺素刺激誘導(dǎo)的β腎上腺素能動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，心肌細胞和心臟血管中促炎性細胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β的mRNA表達增加〔40〕。Rogacev等〔41〕在對438例CKD患者調(diào)查表明，IL-1β、IL-6及TNF-α水平都有相應(yīng)增加。C反應(yīng)蛋白(CRP)是急性期炎癥反應(yīng)物；相比在系統(tǒng)慢性炎癥狀態(tài)，它可能只是輕度升高。然而，由于CRP與心臟疾病的相關(guān)性及作為CHF、冠狀動脈疾病預(yù)后價值的一個標記，其目前已得到顯著關(guān)注〔42，43〕。接受血液透析且CRP持續(xù)升高的CKD患者中，多因素分析顯示CRP水平顯著升高可預(yù)測左心室功能不全和心肌肥厚〔44〕；且這種患者較高的CRP水平與死亡風險增加相關(guān)〔45〕。降鈣素原(PCT)是由細菌內(nèi)毒素、TNF-α、IL-6等因素作用于肝、腎、肺的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞或特殊細胞而產(chǎn)生，它對細菌感染的診斷具有較高的準確性。越來越多的證據(jù)支持PCT檢測用于心血管疾病患者包括可能的心臟衰竭，疑似心內(nèi)膜炎，急性冠脈綜合征等〔46〕。

心腎綜合征的病理生理過程復(fù)雜，通過單一的生物標志物去判斷病情是不可取的，我們要綜合心臟、腎臟及系統(tǒng)炎癥等各個角度、方向的標志物去全面考量。盡管目前國內(nèi)外在CRS研究中，對相關(guān)標志物有一定認識，但這些認識還不足以廣泛應(yīng)用于臨床檢測。我們需要更多的研究來找尋最適合的生物標志物，為臨床對心腎綜合征的診治及病情評估與預(yù)測提供輔助。