阿爾茲海默病致病機(jī)制及新型治療藥物研究進(jìn)展

謝玉婷，高雪峰，董貴成，李格格，趙鵬

（內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭師范學(xué)院，內(nèi)蒙古包頭 014030）

阿爾茲海默病（AD）是一種以記憶缺失、認(rèn)知功能缺損為主的臨床綜合征[1]，發(fā)病率隨年齡增長而增高，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣。目前，以細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積形成的老年斑（SP）、腦部炎癥反應(yīng)和Tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT）[2]為主要研究方向。本文對已確定的主要AD發(fā)病機(jī)制研究及有效藥物治療作一篇綜述。

1 AD主要致病機(jī)制

1.1 Aβ的毒性作用

AD患者體內(nèi)Aβ的產(chǎn)生和清除失衡，且Aβ中有主要病理意義的是Aβ40和Aβ42，其中Aβ42含量較低，但凝集速度快，可觸發(fā)Aβ40積聚。Aβ也可在機(jī)體大腦內(nèi)誘發(fā)神經(jīng)毒性。傅燚[3]實驗表明，Aβ可破壞細(xì)胞膜完整性，使Ca2+大量內(nèi)流，胞內(nèi)產(chǎn)生大量活性氧簇（ROS），激活NO合成酶，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)[4]，還會促進(jìn)載脂蛋白E（APOE）表達(dá)，形成惡性循環(huán)，影響神經(jīng)元功能。

1.2 Aβ抑制神經(jīng)通路相關(guān)假說

Kodamullil[5]模型表明腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸激酶受體類型2（NTRK2）和泛素羧基末端酯酶L1（UCHL1）均受到Aβ作用，影響神經(jīng)元活性[6]；同時，通過貝爾模型的建立和數(shù)據(jù)對比提出了2型糖尿病（T2DM）是引發(fā)AD的重要因素之一，為AD的致病機(jī)制和治療研究提供新方向。

1.3 炎癥反應(yīng)

AD患者體內(nèi)，Aβ可通過對細(xì)胞表面的高度糖基化終產(chǎn)物受體和清道夫受體作用，過度激活炎癥因子小膠質(zhì)細(xì)胞，破壞Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體通路，清除Aβ能力下降，使AD患者腦內(nèi)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和白細(xì)胞介素-1α（IL-1α）等促炎癥因子升高，形成惡性循環(huán)[7]。Albani[8]發(fā)現(xiàn)，TNF-α等位基因攜帶者獨立于APOE，有增加AD產(chǎn)生的風(fēng)險，驗證了APOE-ε4等位基因具有產(chǎn)生AD風(fēng)險調(diào)節(jié)劑作用，但此研究不能判斷AD類型。

1.4 Tau蛋白異常學(xué)說

異常磷酸化的Tau蛋白在神經(jīng)元內(nèi)大量成對的沉積，導(dǎo)致纏結(jié)形成，神經(jīng)元功能受損直至退變，誘導(dǎo)AD形成。調(diào)節(jié)酶活性是抑制Tau蛋白異常磷酸化的重要途徑之一。糖原合成酶-3（GSK-3）和蛋白磷酸2A（PP2A）是調(diào)控Tau蛋白磷酸化的關(guān)鍵酶，體外實驗表明，PP2A與GSK-3相互作用，可抑制磷酸化[9]，達(dá)到緩解AD的作用。

2 新型藥物研究

2.1 抑制Aβ生成

2013年，默克公司公布了新型肽類口服BACE-1抑制劑MK-8931Ⅱ期臨床研究結(jié)果，研究中發(fā)現(xiàn)Aβ40水平出現(xiàn)高效持續(xù)性下降，且未發(fā)生嚴(yán)重不良事件或停藥記錄，目前MK-8931已經(jīng)開始Ⅲ期臨床試驗研究[10]。衛(wèi)材公司的E2212、Vivo 制藥公司的EVP-0962還有Kareus Therapeutics公司的KU-046 已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗、凱西制藥公司的CHF-5074進(jìn)入Ⅱ期臨床研究等，這些甾體抗炎類藥物，目前都顯示良好的耐受性和安全性[11]。美國Aphios公司開發(fā)的APH0703通過PKC途徑激動α-分泌酶，該藥物正計劃Ⅱ期臨床研究[12]；我國天士力公司和美國Proteo Tech共同開發(fā)的Exebry-1來調(diào)節(jié)β、α分泌酶活性，同時還有抗炎作用，在美國已進(jìn)入臨床Ⅰ期研究。

2.2 抗炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)長期激動會造成大腦損傷，成為神經(jīng)退行性疾病的病因之一[13]。基于炎癥致病機(jī)制治療AD的臨床研究目前還沒有成功實例，但正在進(jìn)行的有近十項[14]，如表1所示[15]。

2.3 抗Tau蛋白過度磷酸化

抑制Tau蛋白過度磷酸化可緩解AD癥狀，目前針對Tau蛋白過度磷酸化藥物的臨床試驗研究不容樂觀，7個進(jìn)入臨床試驗藥物已有4個被終止，只有1個進(jìn)入了Ⅲ期臨床，目前還沒有成功實例[14]，如表2 所示[15]。

表1 靶向炎癥因子治療AD相關(guān)藥物臨床研究

3 天然藥物多靶點作用

中藥來源廣泛，靶點較多，因此近年來，國內(nèi)外眾多學(xué)者從中藥及其有效成分著手，對治療AD的天然藥物進(jìn)行廣泛研究。

表2 靶向Tau蛋白治療AD相關(guān)藥物臨床研究

研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷[16]能夠改善大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，抑制海馬區(qū)TNF-α、IL-6分泌和星形膠質(zhì)細(xì)胞過度激活，提高大鼠學(xué)習(xí)記憶能力；人參皂苷以Rg1和Rb1為代表性成分，降低Tau蛋白過度磷酸化和Aβ生成量，抑制炎癥反應(yīng)[17]，Rg1還可改善Aβ介導(dǎo)的線粒體功能紊亂，有保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)作用；姜黃素可改善認(rèn)知功能障礙，降低Aβ42單聚體與N端結(jié)合，減少Aβ生成，同時姜黃素還有很好的抗炎癥作用，有研究表明，BDNF-ERK信號通路上調(diào)可能與姜黃素改善學(xué)習(xí)記憶功能有關(guān)[18]；黃酮類化合物有抗氧化、抗炎和抗癌活性，可通過影響外周或中樞血管系統(tǒng)降低各種神經(jīng)毒性因素和神經(jīng)元損傷，有一定穿越血腦屏障能力[19]。

4 結(jié)語

隨著老齡化發(fā)展，AD已成為繼腫瘤、心血管疾病、腦卒中后第4位致死性疾病。AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，隨著分子生物學(xué)研究發(fā)展，對致病機(jī)制進(jìn)行針對性研究，但尚未取得令人滿意的效果，很多研究仍在繼續(xù)探尋治療方案。