重癥發熱伴血小板減少綜合征臨床特征分析

毛雪蘭，鄧寶成

發熱伴血小板減少綜合征病毒（SFTSV）是一種新發現的由蜱蟲叮咬傳播的出血熱病毒，屬于RNA病毒，既往被歸類于布尼亞病毒科白蛉病毒屬，2016年國際病毒分類委員會建議將其重新劃分為布尼亞病毒目中白纖病毒科班陽病毒屬［1-2］。最初其有不同的名稱，如發熱伴血小板減少綜合征（SFTS）病毒、大別山病毒、河南熱病毒和淮揚山病毒［3-6］，最終被命名為SFTSV［3］。SFTS主要由SFTSV感染引起，2010年—2016年10月全國共有23個省報道了該病，其中18個省通過疾病控制中心確診，主要分布在中國東部和中部，河南發生率最高（37.0%），然后依次是山東（26.6%）、安徽（14.0%）、湖北（12.6%）等，其中遼寧省約6.7%。2013年—2016年10月全國SFTS患者共7 419例，年齡5～87歲（中位年齡61歲）［7-8］，其中97.7%的患者集中在25～80歲人群［9］，SFTS發病率隨著年齡的增加而增加［8］。在SFTS流行地區，農民有更高風險感染SFTSV（約87.6%）［9］，近97.0%的患者是居住在森林和丘陵地區的農民［7-8］。老年人易感染SFTSV，這與流行地區該年齡段農民接觸病原體機會高有關［10-11］。研究顯示，50歲以上的SFTS患者病死率高（約79.0%），表明免疫力低下的人易感染SFTSV，年齡可能是影響治療效果甚至引起死亡的風險因素［12］。SFTSV可通過血液進行人與人傳播［9，13-14］，而GAI等［13］研究證實當SFTSV載量高時SFTS發生概率更大；此外，接觸患者分泌物和嘔吐物后可通過受損黏膜進行人與人之間的傳播［15］，其中JIA等［16］研究發現與原發性SFTS相比，通過人與人之間傳播導致的繼發性SFTS臨床表現溫和、預后較好，表明傳播途徑在疾病進展和SFTS臨床結局方面有差異。

2010年—2016年10月SFTS患者的平均病死率為5.3%［9］，而重癥患者病死率最高可達25.0%［17-20］。重癥患者病死率高且該病不能及早確診，與臨床醫生不能及時識別重癥患者、未能早期進行干預治療有關。目前，流行地區大部分醫生對SFTS仍未有足夠的認識，尤其是對重癥患者誤診率、漏診率高，因此本文歸納總結重癥SFTS患者臨床特征，以利于臨床醫生識別重癥SFTS患者并及早干預，降低重癥SFTS患者病死率，改善預后。

1 發病機制

目前，SFTS患者器官損傷變化的病理機制仍不清楚。JIN等［21］首先采用C57/BL6鼠建立了SFTSV感染模型，通過對模型鼠的研究發現，脾是SFTSV的主要靶器官，肝、腎也是其靶器官，然而脾是SFTSV復制的場所，肝、腎中尚未發現SFTSV的復制。在疾病早期只有脾和骨髓發生病理學改變，肝臟和腎臟的病理損害主要發生在感染后期。在接種SFTSV后的1周內，脾內紅髓區域的淋巴細胞明顯減少，2周后開始恢復正常；進一步研究發現，模型鼠的脾內聚集了大量巨噬細胞和血小板，SFTSV和血小板共同存在于脾紅髓區域的巨噬細胞胞質里。體外試驗表明SFTSV黏附血小板，有利于巨噬細胞吞噬血小板［21］。這一發現指出SFTSV引起血小板計數減少是因為脾源性巨噬細胞清除了被SFTSV黏附的血小板。SFTS患者骨髓沒有細胞學變化，提示患者的血小板計數減少可能與造血細胞的破壞無關［22］。此外亦有研究表明，免疫風暴為SFTS的主要致病機制［23］。

2 臨床表現

SFTS病情嚴重程度不一，從無癥狀的隱性感染到多臟器功能衰竭和死亡。SFTS主要表現為發熱、胃腸道癥狀和體征、白細胞計數減少、血小板計數減少等。重癥患者的主要臨床表現為中樞神經系統癥狀（包括淡漠、嗜睡、昏迷等意識障礙，肌肉抖動、抽搐等煩躁不安，以及其他神經系統癥狀）［13，24-32］，出血癥狀〔主要包括皮膚瘀點、肺出血、柏油樣便、彌散性血管內凝血（DIC）、顱內出血、消化道出血等〕［3，13，24-25，27，29，31，33］，肺部癥狀（呼吸困難、呼吸衰竭、重癥肺部感染等）［3，24，29-31，33-34］，少數重癥患者可出現橫紋肌溶解、血壓下降、體溫 39 ℃以上［3，26，28，32，34-36］。本課題組前期研究發現重癥患者還可表現為腎功能不全及嚴重的心律失常［31］。也有研究發現77.7%的SFTS患者出現淋巴結炎［37］，但同樣與蜱蟲叮咬有關的疾病如恙蟲病、流行性斑疹傷寒等，并未發現類似癥狀，該癥狀是否可作為與其他蜱傳相關疾病的鑒別點，有待進一步證實。此外，多項研究發現重癥患者常見的體征是淋巴結腫大［3，30，34］，其中單側腹股溝淋巴結腫大疼痛最常見［3］。也有部分患者存在瘀點或瘀斑［24］，多數患者有舌體及肢體震顫［38］，少數存在反應遲鈍［28］，部分患者出現舌、下頜、四肢等部位不自主抖動伴張力增加（5%）、抽搐（4%）。其中孫曉輝［39］發現1例重癥患者以全身皮疹起病，雙下肢為主，可見觸及痛性結節。

SFTS臨床過程分為相互重疊的3個階段：發熱期、多器官功能不全期、恢復期。發熱期是指最初起病的1周，多器官功能不全期是指發病的第7～13天，發病2周后開始進入恢復期，癥狀逐漸好轉，檢測指標逐漸恢復［13］。在發熱期，主要表現為發熱和非特異性癥狀，多以突然發熱起病，表現為頭痛、乏力、肌肉酸痛、腹痛、腹瀉、淋巴結腫大等非特異性癥狀；如進展到多器官功能不全期，患者肝酶和心肌酶明顯升高，可出現明顯蛋白尿和出血，嚴重患者會出現多臟器功能衰竭和彌散性血管內凝血（DIC）。進入恢復期后，所有的癥狀、體征和實驗室檢查指標逐漸恢復至正常［13］。

3 實驗室檢查

研究表明重癥患者的肝功能常表現為清蛋白降低，天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）及總膽汁酸（TBA）升高［13，20，24，29，32，40］，其中一方面研究表明ALT升高大于參考值上限2倍以上、AST升高大于參考值上限2倍以上、且AST＞ALT與病情危重存在相關性［29］，另一方面CUI等［24］研究發現危重患者常表現為AST＞ALT且高于參考值上限5倍，本課題組研究提示清蛋白＜30 g/L可作為預測SFTS重癥的獨立危險因素［40］。在危重患者中心肌酶常異常增高［24，32］，其中有研究指出肌酸激酶（CK）大于參考值上限5倍［24］。多項研究顯示危重患者常表現為血小板、白細胞計數降低［24，29，32，40，41］，本課題組前期研究發現血小板計數＜40×109/L是預測SFTS重癥的獨立危險因素［24］，也有研究表明顯示危重患者外周血象中白細胞計數＜2.1×109/L、血小板計數＜30×109/L［29］。除此之外，重癥患者中CD4+、CD25+T淋巴細胞比值水平增高［41］。NAKANO等［42］從1例死亡患者的尸檢組織中發現骨髓、肝臟和脾臟中有巨噬細胞顯著浸潤、噬血細胞增多，從而導致噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（HLH），HLH可能是SFTS致命的重要發病機制。此外，重癥患者腎功能包括肌酐、尿素氮水平顯著高于輕癥患者，尿素氮與重癥患者預后相關［20，24，30，32］，其中肌酐 ＞97 mmol/L［32］、尿蛋白陽性（+～+++）［29］常提示患者病情危重。同時在重癥患者中常有電解質紊亂，以低鈉、低鈣、高鉀及高磷常見［32，40，43］，Ca2+＜1.625 mmol/L［44］、血鈉≤ 130 mmol/L是預測SFTS重癥獨立危險因素［40］，其中低鈣血癥是提示病情嚴重程度的指標［43］。患者空腹血糖越高，病情越重［38，45］。李文等［41］研究發現重癥組新布尼亞病毒載荷、血清降鈣素原較輕癥患者高，其中高病毒載量（＞1×105拷貝/ml）是SFTS患者死亡相關高危因素［46］。當研究SFTS重癥患者的獨立預測因素時發現活化部分凝血活酶時間（APTT）＞66 s也是預測其重癥的獨立危險因素［32，40，44］。有研究發現急重癥患者血清細胞因子白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）、集落刺激因子（G-CSF）、干擾素γ（IFN-γ）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-8（IL-8）、巨噬細胞炎性蛋白1α（MIP-1α）和巨噬細胞炎性蛋白1α（MIP-1β）較非重癥患者升高更顯著［47-50］。LIU等［51］的研究發現重癥SFTS患者的IFN-α、IFN-γ、G-CSF、MIP-1α、IL-6和 IP-10高于輕癥患者，這些細胞因子的變化水平與患者體內的SFTSV RNA載量有關，且可用于預測患者的預后。楊振東等［30］研究發現在SFTSV核酸陽性組中，白細胞計數、血小板計數和電解質降低以及ALT、乳酸脫氫酶、肌酸激酶升高也更為明顯，這可能與患者體內的病毒載量較高有關，有待進一步研究。

4 并發癥

SFTS臨床表現復雜多樣，常伴有多器官損傷、衰竭，神經系統損傷，肺部重癥感染，感染性休克等并發癥［52］。其中有研究發現重癥組患者肺部感染發生率為100%［41］，也可并發真菌感染［53］，急性腦病/腦炎作為SFTS的中樞神經系統表現形式是常見并發癥［54］。HIRAKI等［55］研究揭示了全身性淋巴組織的壞死性淋巴結炎為SFTS的少見并發癥。新型布尼亞病毒感染可能導致急性胰腺炎，多發生于疾病緩解期［37］。曾慶球等［44］研究也證實SFTS可并發胰腺炎及心肌損傷等。SFTS有急性腦病和心肌功能障礙等并發癥［56-57］。

當重癥患者存在基礎疾病、年齡≥60歲或者出現意識障礙（神經系統癥狀）、血尿、下呼吸道感染、轉氨酶升高（特別是AST升高）、尿素氮升高、肌酐（Cr）＞97 μmol/L、Ca2+＜1.625 mmol/L、APTT＞66 s、空腹血糖高、病毒載量顯著增加（＞1×105拷貝/ml）以及出現急性呼吸窘迫綜合征、DIC、多臟器功能衰竭等［24，30，38，41，44-46，58］并發癥時，常提示患者預后不良，可導致患者病死率增高。

5 重癥SFTS治療

SHIMADA等［59］研究表明目前沒有針對SFTS的有效疫苗或特殊治療；用小鼠模型來檢測利巴韋林、位點1蛋白酶抑制劑PF-429242、類固醇、米諾環素和環丙沙星（MC）對SFTSV感染患者的影響；從SFTS恢復患者中提取抗血清用于檢測對小鼠的影響，發現用抗血清可以完全保護小鼠免受SFTSV的致死性感染，也可使小鼠不出現由非致死性感染導致的疾病的臨床癥狀。MC治療可延長致死性感染患者的存活時間。其他藥物雖然沒有顯著的保護作用，但也沒有加速小鼠疾病進展。本研究通過動物實驗證實，抗血清治療對于暴露于SFTSV后感染的預防具有一定的臨床價值［59］。張海濱等［36］研究發現重癥患者在治療早期（2～3 d）給予大劑量丙種球蛋白、早期應用廣譜敏感抗菌藥物，必要時輸血小板，應用集落刺激因子以及維持水電解質、酸堿平衡，保持足夠熱量，積極治療基礎疾病等治療措施，可取得較好療效。也有研究結果表明，血漿置換（PE）早期（7 d以內）實施組平均存活時間28.4 d較非PE 組22.6 d長（P=0.044），可能有利于SFTS患者的臨床預后［60］。日本的一項研究證明法匹拉韋在動物體內外試驗中均可有效抑制SFTSV復制，是一種潛在的有效藥物［61］。KIM等［62］報道了2例SFTS患者神經系統表現，經靜脈注射免疫球蛋白和皮質類固醇組合治療后完全恢復。同時有研究指出早期及時應用肝素抗凝治療，對防治SFTS并發DIC進行性發展具有重要意義［44］。

本文局限性：

（1）發熱伴血小板減少綜合征（SFTS）作為一種新自然疫源性傳染病，目前對其認識和研究還十分有限，其發病機制及傳播機制等均尚不明確，有很多問題需進一步闡明，如提示重癥患者的指標有多個，具體哪些指標能特異性地提示預后不良，目前尚未有統一的標準。（2）明法匹拉韋在動物體內外可有效抑制發熱伴血小板減少綜合征病毒（SFTSV）復制，對人類感染SFTSV后是否有效還需進一步研究。

6 小結

SFTS作為新發感染病，自報道以來發病率不斷升高，發病區域不斷擴大，重癥SFTS患者病死率最高可達25.0%［17-20］，且目前流行地區仍有大部分醫生對該病認識不足。SFTS患者尤其是危重患者的救治，缺乏有效的治療手段。但對于重癥患者早期診斷、及時對癥治療可有效降低病死率。因此，掌握重癥SFTS患者的臨床特點，從而早期識別重癥患者并及早干預治療從而改善預后具有重要的意義。

作者貢獻：毛雪蘭進行查閱文獻、歸納總結、撰寫文章并對文章負責；鄧寶成進行質量控制、審校并對文章負責。

本文無利益沖突。