中醫藥對類風濕關節炎滑膜炎的作用機制

黨鵬 田杰祥 王鋼 王濤 馬同

(1甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000；2甘肅中醫藥大學附屬醫院)

類風濕關節炎(RA)確切病因尚不明確。RA的發病率呈逐年上升趨勢，發病率女大于男。女性患者發病年齡高峰也比男性患者低20歲左右。目前國內RA患病率為0.20%～0.37%〔1〕。主要病理表現為滑膜的炎性增生和水腫及形成的大量血管翳，導致關節損傷及不可逆性破壞，最終關節功能喪失。因此，在治療中如何有效抑制關節滑膜炎癥、阻止滑膜細胞增生或盡可能促進滑膜細胞凋亡、減少滑膜組織的增殖和血管翳的形成，是預防RA患者關節骨質破壞，減少致殘的關鍵因素。中醫藥治療類風濕關節炎滑膜炎具有療效明顯，副作用小，價格低廉等優勢。近些年關于中醫藥治療滑膜炎的研究越來越多，引起了許多學者的關注。本文就中醫藥對RA滑膜炎的作用機制進行綜述。

1 中醫學對RA滑膜炎的認識

RA屬中醫學“痹證”范疇，病因病機總的來說屬于正虛為本，外邪為標?！夺t林繩墨》中曰：“大率痹由氣血虛弱、榮衛不能和通，致令三氣乘于腠理之間?！碧岢鰵庋撊?，榮衛失于濡潤，導致風、寒、濕三氣留滯于皮膚腠理之間，引起關節疼痛。李東垣更在《脾胃論》中著重提出：“內傷脾胃，百病由生?！薄秲冉洝分幸灿袑Ｆ撌觥爸T濕腫滿，皆屬于脾”，“脾主肌肉、四肢，主運化；肝主筋；腎主骨”的論述。王肯堂也在《證治準繩》中曰：“痹病有風、有濕、有寒、有熱……皆標也；腎虛其本也”。表現出了脾胃虧虛，肝腎不足在痹證發病過程中的重要作用?，F代醫家對RA的治療也從本虛標實出發，各有不同的側重點，臨床均獲得較好的療效。近代各位醫家通過多年臨床經驗總結，對RA也有不同的認識。鞏勛等〔2〕在多年臨床接診中總結發現季節、氣候的變化會導致RA發病率的不同，認為外邪在RA的發病中扮演關鍵作用，在治療時遵循四季氣候特點選方用藥。國醫大師認為RA主要是正氣虧虛，同時由于患者一般病程較長，多有邪氣留滯經絡，阻滯氣血運行，導致正氣愈虧，故在治療RA時重視培本固元，同時輔以祛風除濕，活血化瘀，通絡止痛〔3〕。唐曼琳等〔4〕也認識到在慢性期主要以正氣虧虛為主，而在急性期類風濕關節炎病機為風寒濕邪痹阻關節，導致不痛則痛，濕邪郁久化熱，耗氣傷陰，致正虛邪戀，寒熱錯雜。也有學者〔5〕認為RA病機以正虛為先，使外邪得以侵入，導致關節痰濁瘀阻。在此基礎上，有研究顯示，王鋼總結前人經驗，根據多年臨床個人體會，把RA分為活動期和緩解期，活動期主要是由風寒濕熱之邪侵襲人體，痹阻經絡，緩解期為病久肝腎虧損，正氣虧虛〔6〕。

2 現代醫學對RA滑膜炎的認識

RA的病因至今不明，一般認為遺傳和環境因素可能是RA發病的重要因素。病變主要以關節和滑膜病變為主。早期RA主要表現為關節對稱性疼痛、腫脹和晨僵，以關節滑膜為主要靶組織，骨質呈進行性侵蝕性破壞，初期破壞多不嚴重。如果在疾病的初期可以早診斷、早治療，多數患者的病情可以得到有效的控制或者終止。漏診或誤診等治療不及時可使疾病迅速發展，滑膜炎癥狀持續性加重，滑膜細胞惡性增殖，新生血管大量形成并破壞關節骨質。多種滑膜細胞分泌的炎癥細胞因子參與了疾病的發展〔7〕。其中成纖維樣滑膜細胞(FLS)是貫穿于RA疾病發生、發展過程中，具有增殖和凋亡機制，是滑膜細胞的主要組成部分〔8〕。FLS作為一種特殊的滑膜細胞在RA滑膜炎癥病程中與相關致炎因子和細胞因子共同參與了關節滑膜的慢性增生過程〔9〕，增加了RA滑膜炎癥的復雜性，對滑膜炎癥的靶向治療難度大大增加。目前有研究〔10〕發現RA滑膜炎癥與某些細胞因子有關包括白細胞介素(IL)-1、IL-6、IL-17、IL-23、IL-33、腫瘤壞死因子(TNF)-α、干擾素(IFN)-γ等，對誘導RA滑膜炎癥，增加骨質破壞程度具有非常重要的作用。

3 中藥治療RA滑膜炎的作用機制

3.1抑制滑膜炎癥 在RA發病的過程中始終伴隨著炎性細胞的浸潤，FLS與免疫細胞是RA滑膜炎癥的主要驅動因素。目前研究〔11〕發現，促炎因子等其他炎性信號的刺激可以使FLS異常增殖從而產生多種炎性細胞因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6 等。產生的炎性因子反過來又不斷地激活FLS，兩者相互促進，形成惡性循環。也有研究發現核因子(NF)-κB和p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)能活化不同信號轉導路徑，能活化和促進炎性反應。因此抑制炎性因子的釋放，阻斷FLS激活的炎癥信號通路成為眾多國內外學者研究的重點方向。彭菲菲〔12〕通過實驗發現不同濃度的大黃素對RA患者FLS增殖能產生不同程度的抑制，使其侵襲和遷移能力降低，能有效地抑制RA滑膜炎癥的發展。隨后羅素等〔13〕團隊又進一步研究證明大黃素可能通過抑制p38MAPK的表達及其信號通路的活化，減少炎癥因子TNF-α的釋放，抑制FLS的異常增殖，減輕滑膜組織的破壞，從而控制RA滑膜炎癥的進展。徐振興等〔14〕通過體外培養類風濕關節炎滑膜成纖維細胞(RASF)B細胞株，再加入化痰通絡方水煎液，發現化痰通絡方能夠抑制FLS的增殖從而減少TNF-α和酸性成纖維細胞生長因子(aFGF)炎性因子的分泌，減輕RA滑膜炎癥反應。也有研究發現黃芩苷〔15〕可通過對人劑量依賴性抑制FLS的影響從而抑制炎性細胞因子的產生和NF-κB 信號轉導途徑而發揮抗炎作用。白琳等〔16〕也通過研究證實黃芩苷可抑制Toll樣受體(TLR)2介導的NF-κB 通路的活化以減輕炎癥。王潔〔17〕等通過實驗室研究發現藤莓湯可能通過活化模型大鼠滑膜組織中的過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARγ)的表達并抑制NF-κB信號轉錄途徑，減少炎性因子IL-17的產生來改善模型大鼠關節滑膜炎性反應。另外左芳等〔18〕通過外用方五味甘露藥浴散加減方發現其可降低c-jun氨基末端激酶(JNK)和p38MAPK通路的活性，抑制TNF-α等炎癥因子的表達，從而對滑膜炎產生外用治療作用。也有研究發現紅景天苷可減少TNF-α的分泌，從而抑制FLS的增殖，同時通過調控Wnt信號通路，從而明顯下調基質金屬蛋白酶(MMP)-7的表達水平，這可能是其控制RA的機制之一〔19〕。艾香艷等〔20〕通過體內和體外實驗證實魚腥草具有抑制RA滑膜細胞增殖的作用，能夠減輕大鼠的關節炎癥表現，減少炎癥浸潤的作用。

3.2促進滑膜細胞凋亡 RA滑膜炎癥的不斷發展可能是由于滑膜細胞凋亡和增殖程度的失衡，即增殖水平大于凋亡水平，使滑膜炎性細胞數量不斷增加。細胞凋亡主要是在B淋巴細胞瘤(Bcl)-2和Bcl-2-Assaiatedx的蛋白質(Bax)抑凋亡和促凋亡分子的調節下在體內保持著一個動態平衡的狀態。Bcl-2/Bax比值與細胞凋亡程度呈反比，當Bcl-2/Bax比值增大時抑制細胞凋亡，比值減小時促進細胞凋亡。在此基礎上眾多學者針對這一機制展開了大量的研究。谷遠洋等〔21〕研究發現不同劑量的白藜蘆醇能不同程度的抑制RASFs的增殖，并促進其凋亡，并且能夠顯著抑制Bcl-2/Bax比值，該實驗表明白藜蘆醇能對增殖相關基因和凋亡相關基因起到雙向調節作用。RA患者滑膜增生的原因之一就是FLS凋亡抑制，劉青松〔22〕研究發現丹參具有促進RA患者血清FLS凋亡能力。王慧蓮等〔23〕通過實驗證明漢黃芩素能激活p38MAPK信號通路從而誘導FLS的凋亡。馬武開等〔24〕通過金烏健骨方含藥血清凍干粉對FLS的干預研究發現，能夠顯著抑制試驗組FLS增殖程度，實驗表明金烏健骨方可能一方面通過抑制FLS增殖，另一方面促進滑膜細胞凋亡來治療RA滑膜炎。有研究〔25〕發現黃芪桂枝五物湯能夠抑制Bcl-2的表達，促進Bax的表達，通過調節Bax/Bcl-2的比值來促進RA大鼠異?？哼M的滑膜細胞的凋亡。凋亡相關因子(Fas)與Fas配體(FasL)也是一對重要的能促進細胞凋亡的細胞膜表面分子，是細胞凋亡的重要途徑之一，葉霖等〔26〕用蠲痹湯治療膠原誘導性關節炎(CIA)大鼠滑膜炎癥時發現試驗組FasL表達明顯升高，這提示蠲痹湯可能具有提高促凋亡分子的表達水平來誘導滑膜細胞的凋亡，從而抑制滑膜增生，改善大鼠關節滑膜炎癥的作用。上述研究成果可能是治療RA的機制之一，同時也為其臨床治療RA提供了實驗依據和一種新思路。

3.3抑制血管翳形成 隨著RA滑膜炎癥病程的不斷進展和加重，滑膜組織不斷惡性增生，新生血管大量形成血管翳，進一步加重骨質的破壞。RA患者關節滑膜細胞呈“腫瘤樣”增殖，破壞基膜和細胞外基質，促使大量內皮細胞聚集形成毛細血管管腔，增多的毛細血管同時運輸了更多的炎性細胞和炎性因子，刺激滑膜細胞增殖，又促進了新生血管的形成。在新生血管形成過程中血管內皮細胞生長因子等促血管和抑血管生成因子共同組成一個復雜的動態網絡，共同調控著血管的生成。新生血管在各種炎性細胞因子的相互作用下，不僅阻斷了滑膜組織營養供給的渠道，而且通過釋放各種炎性因子進一步加重對軟骨及軟骨下基質的侵蝕，最終導致關節畸形，功能喪失〔27〕。因此，通過有效地抑制RA滑膜炎癥，從而阻斷新生血管形成，是RA治療的一個關鍵環節，也是眾多學者研究的重點。如趙越等〔28〕對關節炎大鼠外敷復方雷公藤制劑發現關節炎大鼠血清及滑膜組織中的炎癥因子明顯降低，滑膜組織細胞外調節蛋白激酶(ERK)通路的活化程度也得到了抑制，從而抑制滑膜組織增殖、減少滑膜中新生血管和血管翳的形成。石宇紅等〔29〕研究發現青藤堿在治療風濕方面除了具有免疫抑制和抗炎鎮痛等作用外，還有可能通過影響關節炎大鼠血清及滑膜組織中低氧誘導因子(HIF)-1α、血管內皮生長因子(VEGF)及MMP-9的表達，抑制新生血管形成，從而減少滑膜血管翳的生成，減少關節破壞。王永萍等〔30〕通過給大鼠足跖部注射牛Ⅱ型膠原建立RA滑膜炎模型，應用虎杖大黃素注射于炎癥部位觀察炎癥和新生血管的形成情況，結果表明虎杖大黃素能夠減少血管內皮細胞標記物CD34和炎癥因子TNF-α水平，可以抑制新生血管形成，控制炎癥反應。

綜上，中藥作用機制主要體現在抑制RA滑膜炎癥、促進滑膜細胞凋亡、抑制血管翳形成等方面，是中醫藥和精準醫學的結合，為中醫藥治療RA提供科學依據。但受制于中藥的研究現狀和發展及標準的不統一性，和國內外諸多研究文獻相比，在治療RA方面中醫藥對此研究仍然存在諸多不足，如過分依賴現代研究對各種中藥有效成分的研究結果，在治療某些疾病時單純選用或多種同時應用含有治療該種疾病有效成分的中藥，拋棄了中醫的辨證論治和整體觀念，有藥無方。而且現代研究大多以中藥單藥為研究對象，并不能完全代表中醫藥的理論精髓。其次，由于中醫藥量化標準的不統一，雖然治療RA各有療效，但很多實驗研究可重復性較低，在國內外的認可度也相對較低。因此，期望在以后的研究中以精準醫學為平臺，以中醫藥傳統理論為指導，借助現代科學技術探索中醫藥治療RA的作用機制，同時根據中醫藥治療疾病多靶點、多途徑、標本兼顧的特點，進一步挖掘祖國醫學和中醫中藥治療RA滑膜炎具有廣闊的臨床應用前景和重要意義。