不同劑量異煙肼治療結核性腦膜炎的臨床效果

陳久容　張翼　曹惠敏　余剛

[摘要]目的 探討靜脈使用不同劑量異煙肼（INH）治療結核性腦膜炎的臨床效果。方法 選取2012年1月～2017年7月重慶醫科大學附屬第一醫院收治的78例結核性腦膜炎患者作為研究對象，根據靜脈給予INH的劑量不同分為900 mg組（40例）、600 mg組（38例），其他抗結核治療方案均相同。使用高效液相色譜法測定并比較兩組患者的腦脊液（CSF）中INH的含量，并分析兩組患者的療效、CSF變化及不良反應。結果 900 mg組患者CSF中的INH濃度高于600 mg組，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組患者的治療有效率比較，差異無統計學意義（P>0.05）;900 mg組患者治療后的CSF蛋白低于600 mg組，差異有統計學意義（P<0.05）;900 mg組患者治療后的CSF壓力及CSF蛋白均低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）;600 mg組患者治療后的CSF壓力低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05），而600 mg組患者治療后的CSF蛋白水平與治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05）;900 mg組的不良反應發生率高于600 mg組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 結核性腦膜炎患者靜脈給予不同劑量INH與臨床療效有關，INH劑量的增加更有利于CSF壓力及CSF蛋白的恢復，但也增加了不良反應的發生。

[關鍵詞]結核性腦膜炎;異煙肼;不同劑量;腦脊液

[中圖分類號] R742.6? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）11（a）-0045-05

Clinical effect of different doses of Isoniazid in the treatment of tuberculous meningitis

CHEN Jiu-rong? ?ZHANG Yi? ?CAO Hui-min? ?YU Gang

Department of Neurology， the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing Key Laboratory of Neurology， Chongqing? ?400016， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of different doses of Isoniazid （INH） in the treatment of tuberculous meningitis. Methods A total of 78 patients with tuberculous meningitis treated in the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University from January 2012 to July 2017 were selected as the subjects. They were divided into 900 mg group （40 cases） and 600 mg group （38 cases） based on different doses of INH were given， other anti-tuberculosis treatments were same. High performance liquid chromatography （HPLC） was used for the determination of concentration of INH in cerebrospinal fluid （CSF）. Therapeutic efficacy， CSF change and untoward reaction were evaluated between the groups. Results The concentration of INH in CSF in the 900 mg group was higher than that in the 600 mg group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The difference of treatment effective rates between the two groups was not significant （P>0.05）. The CSF protein in the 900 mg group was lower than that in the 600 mg group after treatment， and the difference was statistically significant （P<0.05）. In 900 mg group， the CSF pressure and protein after treatment were lower than those before treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. In 600 mg group， the CSF pressure after treatment was lower than that before treatment， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The difference of CSF protein between before and after treatment was not significant （P>0.05）. The incident of untoward reactions in 900 mg group was higher than that in 600 mg group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion Different doses of INH given intravenously to patients with tuberculous meningitis are related to the clinical efficacy. The increase of INH dose is more conducive to the recovery of CSF pressure and CSF protein， but also increases the occurrence of adverse reactions.

[Key words] Tuberculous meningitis; Isoniazid;Different concentration; Cerebrospinal fluid

結核性腦膜炎是一種嚴重的中樞神經系統感染性疾病，占神經系統結核的70%左右，也是常見的、對機體危害最重的一種肺外結核，在第三世界國家的患病率高達7～12%[1-2]，在我國的發病率較高，并呈逐年遞增的趨勢。近年來，由于艾滋病的流行及耐藥結核桿菌的出現，結核性腦膜炎的患病率和死亡率明顯增加，隨著醫療技術的高速發展，結核性腦膜炎的診治水平也有明顯提高，但死亡率仍高達15～20%[3-5]。由于血腦屏障通透性等原因，不同抗結核藥的腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）藥物濃度低于其在血液中的濃度，難以達到理想的治療效果[6]。異煙肼（Isoniazid，INH）具有血腦屏障良好通透性及較強的殺結核桿菌作用，常作為治療結核性腦膜炎的首選藥物[7]。但目前對不同劑量INH在人體CSF中濃度的相關研究報道較少，且當前對急性期給予多大的合適劑量臨床尚存在一定爭議，由于CNS結核的嚴重性及復雜性，且透過血腦屏障CSF濃度和外周血的濃度可能存在差異，有專家建議急性期根據病情嚴重程度及并密切觀察藥物副作用的前提下，給予短程高劑量的INH治療，臨床療效及預后可能更好[8]。基于此，本研究擬通過高效液相色譜法，檢測靜脈給予不同劑量INH治療的結核性腦膜炎患者CSF的壓力及蛋白等指標，探討INH的藥物療效及不良反應與INH劑量效應的關系，為臨床用藥選擇提供一定的指導作用，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2012年1月～2017年7月我院收治的78例結核性腦膜炎患者作為研究對象，根據靜脈給予INH的劑量不同分為600 mg組（38例）與900 mg組（40例）。600 mg組中，男20例，女18例;年齡16～58歲，平均（36.4±11.8）歲;900 mg組中，男22例，女18例;年齡15歲～63歲，平均（35.0±17.6）歲。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經過醫院醫學倫理委員會批準。

參照Wilkinson等及中華醫學會結核病學會的結核病診斷標準[4，6，9-10]。納入標準：①確診為結核性腦膜炎的患者;②抗結核治療前進行腰椎穿刺檢查者;③使用INH抗結核治療>2周者。排除標準：①其他顱內感染者;②伴有其他疾病者;③未使用INH抗結核治療或使用INH治療<2周，未進行CSF復查者。

1.2方法

兩組結核性腦膜炎患者均給予口服利福平（天圣制藥集團股份有限公司）450 mg/d，乙胺丁醇（沈陽紅旗制藥有限公司）750 mg/d，吡嗪酰胺（江蘇四環生物股份有限公司）1500 mg/d正規聯合抗結核治療，分別給予900、600 mg劑量的INH（天津金耀藥業有限公司）進行治療，兩組患者既往均未使用INH抗結核治療。

所有患者均在使用本組INH劑量前及使用2～3周后，當日清晨用藥后2 h左右分別收集CSF標本2.0 ml，-80 ℃冷凍保存待測。

1.2.1儀器及試劑? 高效液相色譜儀為Waters e2695-2489紫外檢測器，香草醛對照品（產品編號：100491-200901），INH標準品（中國藥品生物制品檢定所，產品編號：100578-200401），磷酸二氫鉀、三氯醋酸、甲醇、三乙胺均為國產分析純。INH標準溶液（500 mg/L的標準INH甲醇溶液）、三氯醋酸溶液（10%三氯醋酸水溶液）、香草醛溶液（1.6%香草醛甲醇溶液）均為自行配制。

1.2.2樣品預處理及測定? 抽取CSF標本0.25 ml置于1 ml的離心管中，加1.6%香草醛溶液40 μl，10%三氯醋酸50 μl，加甲醇至總體積為0.5 ml，放置40℃水浴箱反應20 min，冷卻然后高速離心10 min（12 000 r/min），吸取上清液20 μl進樣，外標法定量。采用標準高效液相色譜法測定CSF中INH濃度。

1.3觀察指標及評價標準

CSF壓力及CSF中蛋白質水平能夠很好反映患者CSF循環受阻的嚴重程度及腦膜炎癥的嚴重程度，與患者的臨床癥狀嚴重程度及預后有密切關系，且CSF中INH濃度對臨床療效有重要意義，其都是重要的觀察指標，故本研究觀察兩組患者治療前后的CSF壓力、蛋白含量變化情況，并比較兩組CSF中INH濃度以及兩組患者的不良反應情況。

療效評價標準，有效：臨床癥狀部分有效，局灶神經系統定位體征減輕，頭痛、嘔吐緩解，體溫漸恢復，CSF檢查各項指標有所好轉;無效：臨床癥狀無好轉，病情進行性惡化，局灶神經系統定位體征仍然存在或加重，CSF各項指標無改善或加重[10]。

1.4統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件對數據進行分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，不符合正態分布的計量資料轉化為正態分布，再行統計學分析;計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者CSF中INH濃度的比較

900 mg組患者CSF中的INH濃度為（3.24±2.04）μg/ml，600 mg組為（1.74±0.55）μg/ml。900 mg組患者CSF中的INH濃度高于600 mg組，差異有統計學意義（P<0.01）（圖1）。

2.2兩組患者治療后臨床療效的比較

900 mg組患者的治療有效率（75.0%）與600 mg組（68.4%）比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表1）。

2.3兩組患者治療前后CSF壓力及CSF蛋白的比較

900 mg組患者治療前的CSF壓力高于600 mg組，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組患者治療前的CSF蛋白水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。900 mg組患者治療后的CSF壓力及CSF蛋白低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）;600 mg組患者治療后的CSF壓力低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05），但600 mg組患者治療后的CSF蛋白與治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05）。900 mg組患者治療后的CSF壓力與600 mg組比較，差異無統計學意義（P>0.05）;900 mg組患者治療后的CSF蛋白低于600 mg組，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

2.4兩組患者治療后不良反應發生率的比較

部分患者使用INH治療后（不同劑量比較，且基本排除其他抗結核藥物副反應），出現如胃腸道副反應、肝功能異常、周圍神經炎、皮疹等不良反應，隨著INH治療劑量的增加，不良反應發生率隨之增加。900 mg組中28例患者發生不良反應，不良反應發生率為70.0%，600 mg組中14例發生不良反應，不良反應發生率36.8%。900 mg組患者的不良反應發生率高于600 mg組，差異有統計學意義（P<0.05）。

3討論

結核性腦膜炎是最嚴重的肺外結核病，多源于血行播散[11]。人體血腦屏障在保證大腦功能的正常運行方面起至關重要的作用，其能阻止約95%的藥物透過血腦屏障進入腦組織，避免藥物對腦組織的損害，從而導致抗結核藥物對結核性腦膜炎的療效降低，是治療神經系統結核的瓶頸之一，而對結核性腦膜炎的療效最終由進入CSF的藥物濃度決定[12]。抗結核藥物治療結核性腦膜炎的治療目標就是早期殺菌、最終滅菌，盡可能減少和避免耐藥結核發生，因此臨床選藥時應盡可能選擇具有良好血腦屏障通透性，同時要兼顧有殺菌作用，且在CSF中有效的抗結核藥物濃度、副作用相對較小的抗結核藥物[13]。

INH作為抗結核藥物的首選藥物，早期殺菌作用最強，且易透過血腦屏障。但對不同劑量INH在人體CSF中的藥代動力學研究報道較少，且大劑量INH與其相應的療效及副作用尚少見報道。既往的國內外研究提示，血液中INH的藥物濃度在用藥后0.25～3 h達峰值，CSF中INH濃度在靜脈用藥后2～3的h達高峰[14]。本研究中，CSF標本均在達到INH藥物血藥濃度穩態時收集，檢測患者CSF中的INH藥物濃度，結果顯示采用不同劑量INH治療的患者CSF中INH濃度存在差別，且這種差別與患者的臨床療效和藥物不良反應有一定的關系。基于其他結核病（如肺結核）的成熟治療方案，逐漸演化到目前結核性腦膜炎的治療方案，但對于結核腦膜炎INH的有效劑量在學術界有一定爭議。有專家認為我國約80%的正常人群為INH快代謝型，CSF及血液異煙肼藥物濃度僅為慢代謝型的20%～50%，且由于耐藥結核發病率越來越高，因此有學者建議成年結核性腦膜炎患者INH的治療劑量可適當高于治療其他部位結核的劑量，尤其是避免耐藥結核的發生方面，INH劑量可增加至600～900 mg/d[8，15]。本研究結果顯示，給予INH 900 mg治療的患者CSF中INH的濃度明顯高于600 mg組，差異有統計學意義（P<0.05）;600 mg組患者治療后的CSF壓力低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05），而900 mg組患者治療后的CSF壓力及CSF蛋白均較600 mg組好轉更為明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。提示增加INH劑量可提高患者CSF中INH的藥物濃度，更有利于異常CSF壓力及蛋白等生化指標的恢復。

盡管兩組患者CSF中的INH濃度有明顯差異，但兩組患者的治療有效率比較，差異無統計學意義（P>0.05），其原因可能與入組患者臨床病情的嚴重程度有關，本研究中900 mg組患者的病情更重，神經系統損害及CSF異常更明顯，臨床上可根據患者病情嚴重程度的不同給予不同治療劑量的INH。但本研究結果尚不能排除與納入本研究的患者樣本數量有限及臨床療效隨訪時間較短有關。

INH所導致的不良反應可能包括消化系統、神經系統等多個系統，其中以肝功能損害和周圍神經系統損害在臨床上最為常見。本臨床研究資料顯示，INH的不良反應與INH有劑量依賴關系，隨劑量的增加不良反應發生率亦升高，900 mg組患者的不良反應發生率高于600 mg組，差異有統計學意義（P<0.05），提示在臨床治療過程中不僅要觀察藥物療效，也需要密切觀察由于INH劑量增加所帶來的副反應風險;出現如此明顯的差異也可能與樣本量有限和個體差異有關。根據我科既往長期的臨床經驗及本研究結果，認為在密切觀察藥物不良反應的前提下，根據患者病情嚴重程度給予個體化治療，部分重癥患者急性期可給予高劑量短療程的INH治療，繼以常規劑量的INH治療，以期早期及時有效地控制患者的臨床癥狀，減少并發癥發生，改善患者遠期預后。

在結核性腦膜炎的研究工作中，尚無成熟的動物模型可供研究之用。而本研究的不足在于患者的病情嚴重程度不同可能導致了不同的療效，但是針對臨床患者必須做到以患者為本。在之后的研究中期望設計更加嚴謹的臨床試驗進一步探索治療結核性腦膜炎的最佳INH濃度。

[參考文獻]

[1]Modi M，Goyal MK，Jain A，et al.Tuberculous meningitis：challenges in diagnosis and management：lessons learnt from Prof.Dastur′s article published in 1970[J].Neurol India，2018，66（6）：1550-1571.

[2]Mezochow A，Thakur K，Vinnard C.Tuberculous meningitis in children and adults：new insights for an ancient Foe[J].Curr Neurol Neurosci Rep， 2017，17（11）：85.

[3]Miftode EG，Dorneanu OS，Leca DA，et al.Tuberculous meningitis in children and adults：a 10-year retrospective comparative analysis[J].PLoS One，2015，10（7）：e0133477.

[4]Wilkinson RJ，Rohlwink U，Misra UK，et al.Tuberculous meningitis[J].Nat Rew Neurol，2017，10：581-598.

[5]Thuong N ，Heemskerk D，Tram T，et al.Leukotriene A4 hydrolase genotype and HIV infection influence intracerebral inflammation and survival from tuberculous meningitis[J].J Infect Dis，2017，215（7）：1020-1028.

[6]Ismail NA，Mvusi L，Nanoo A，et al.Prevalence of drug-resistant tuberculosis and imputed burden in South Africa：a national and sub-national cross-sectional survey[J].Lancet Infect Dis，2018，18（7）：779-787.

[7]何蘭英，王健，董為偉.結核性腦膜炎的診治進展[J].華西醫學，2016，31（2）：1-5.

[8]賈建平，陳生弟.神經病學[M].7版.北京：人民衛生出版社，2013.

[9]Mai NT，Thwaites GE.Recent advances in the diagnosis and management of tuberculous meningitis[J].Curr Opin Infect Dis，2017，30（1）：123-128.

[10]中華醫學會.臨床診療指南（結核病分冊）（2015年修訂）[M].北京：人民衛生出版社，2004.

[11]Soria J，Metcalf T，Mori N，et al.Mortality in hospitalized patients with tuberculous meningitis[J].BMC Infect Dis，2019，19（1）：9.

[12]Boeree MJ，Heinrich N，Aarnoutse R，et al.High-dose rifampicin，moxifloxacin，and SQ109 for treating tuberculosis：a multi-arm，multi-stage randomised controlled trial[J].Lancet Infect Dis，2017，17（1）：39-49.

[13]Zhang J，Hu X，Hu X，et al.Clinical features，outcomes and molecular profiles of drug resistance in tuberculoses meningitis in non-HIV patients[J].Sci Rep，2016，6（1）：19072.

[14]Mahale RR，Mehta A，Uchil S.Estimation of cerebrospinal fluid cortisol level in tuberculous meningitis[J].J Neurosci Rural Pract，2016，6（4）：541-544.

[15]Thwaites GE，van Toorn R，Schoeman J.Tuberculous menin-gitis：more questions，still too few answers[J].Lancet Neurol，2013，12（10）： 999-1010.

（收稿日期：2019-03-11? 本文編輯：閆? 佩）