重組人生長激素治療兒童生長激素缺乏癥和特發性矮小癥的臨床觀察

謝雯， 胡紅慶

兒童生長激素缺乏癥(growth hormone deficiency，GHD)是因為下丘腦或垂體功能障礙造成生長激素合成或分泌不足，或因為生長激素結構或受體異常等造成生長發育障礙，臨床表現為身材矮小、代謝紊亂、神經系統及心腎功能異常等[1]。目前，治療GHD的主要方法是重組人生長激素(recombinant human growth hormone，rhGH)，臨床證實rhGH在改善GHD患兒身高方面具有顯著療效。同時在rhGH治療期間需定期監測血清中IGF-1的水平，確保其保持在年齡、性別的正常范圍，評估患兒是否有潛在腫瘤風險，保證rhGH治療過程中的安全性和依從性。本研究對采用rhGH治療達6個月的12例GHD、7例特發性矮小(idiopathic short stature，ISS)患兒的臨床資料進行回顧性分析，分析胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)標準差積分與身高生長速度的關系，旨在評估rhGH治療中的劑量調整及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年1月至2017年12月宜興市人民醫院收治的GHD患兒12例、ISS患兒7例為研究對象，按診斷分為GHD組和ISS組。GHD組中男7例，女5例；年齡4～9歲，平均年齡(7.0±1.9)歲。ISS組中男3例，女4例；年齡5～10歲，平均年齡(6.6±1.7)歲。兩組患兒在性別、年齡方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 參照2013版《基因重組人生長激素兒科臨床規范應用的建議》中GHD、ISS的診斷標準[2]。生長激素藥物激發試驗采用精氨酸+左旋多巴聯合激發，少數患兒因左旋多巴斷貨改用精氨酸+可樂定聯合激發。生長激素峰值<10 μg/L為生長激素缺乏。

1.3 納入標準 (1)符合GHD、ISS的診斷標準；(2)年齡4～10歲；(3)應用rhGH治療且治療時間6個月以上；(4)患兒家屬知情同意。

1.4 治療方法 予rhGH水劑(長春金賽藥業有限責任公司)治療，每周6～7 d，每晚睡前30 min予0.1～0.2 U/(kg·d)皮下注射。

1.5 觀察指標 每3個月測體質量、身高，計算身高生長速度。每3個月查甲狀腺功能3項、IGF-1、IGF結合蛋白3、空腹血糖、血脂、胰島素。IGF-1標準差積分=(測量值-同種族同年齡同性別平均值)/(同種族同年齡同性別人群IGF-1標準差)；生長速度=[2次身高測量差值(cm)]/間隔時間(m)×12。

2 結果

2.1 兩組患兒身高增值、生長速度比較 見表1。

表1 rhGH治療后身高增值及生長速度的變化

注：與GHD組比較，at=2.285，4.914，2.534，4.348，P<0.05。

表1結果表明，GHD組身高增值、身高增長速率均顯著高于ISS組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 rhGH治療前后IGF-1標準差積分的改變 見表2。

表2 rhGH治療前后IGF-1標準差積分的改變

注：與治療前比較，aP<0.05；與GHD組比較,bt=-3.208，P<0.05。

表2結果表明，GHD組中治療3個月后IGF-1有明顯升高，IGF-1標準差積分高于基線值(P<0.05)，治療6個月后IGF-1升高，IGF-1標準差積分較治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)。但其中有1例患兒在治療過程中IGF-1無明顯增高。ISS組中治療3個月后IGF-1有升高，IGF-1標準差積分比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療6個月后IGF-1升高，IGF-1標準差積分高于基線值,差異有統計學意義(P<0.05)。同時有1例患兒在治療6個月查IGF-1高于2.5SD，后予停藥。兩組進行IGF-1標準差積分比較，治療前兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療后3個月、6個月比較差異均無統計學意義(P>0.05)，考慮與GHD組升高幅度較ISS組明顯有關。

2.3 不良反應 19例患兒在治療過程中，1例空腹血糖升高，未予處理自行緩解，3例局部皮膚出現注射反應，主要是局部皮膚紅腫和皮疹，均未影響治療。1例因在治療6個月后檢查IGF-1超過2.5SD后予停藥。治療過程中未發現顱內高壓、糖耐量異常、甲狀腺功能減退、全身過敏、脊柱側彎等嚴重不良反應。

3 討論

生長激素是腦垂體千葉分泌的一種非糖基化蛋白質激素，由191個氨基酸組成，是人體內最重要的促生長的激素之一，而它是通過IGF-1直接或間接的作用，誘導維生素D活化，進而增加骨體積、骨礦物質密度及骨礦物含量，從而使長骨不斷生長[3-4]。人體多個組織均可分泌IGF-1，以肝臟為主，它是一種促細胞生長多肽，與胰島素結構和功能相似，其合成受生長激素調節和營養狀況的影響[5-6]。研究顯示IGF-1與短期身高增加相關，但IGF-1能不能作為判定生長激素治療效果的指標尚不能證實。

在藥品說明使用范圍內rhGH治療存在劑量依賴，但劑量并非越大越好。有研究發現，長療程低劑量的治療可更好的改善終身高，且劑量與矮小原因、青春期狀態等有關[7]。在本研究中rhGH采用個體化治療，確定病因后，根據個體情況從小劑量開始，GHD組劑量在0.1～0.15 U/(kg·d)，ISS組劑量在0.15～0.2 U/(kg·d)，發現GHD組中rhGH劑量較ISS組低，但其身高增值、身高增長速率均高于ISS組，說明GHD患兒用rhGH治療療效最明顯，最有治療價值。其中ISS組中在治療后身高增值及身高增長速度較正常同齡兒童有明顯升高，說明對于ISS患兒rhGH短期治療效果滿意，長期治療效果需等待進一步研究。同時在研究中發現兩組患兒隨治療時間的延長，身高增值及身高增長速率均呈下降趨勢，治療最開始的3個月內的身高增值及身高增長速率均最大。考慮這可能與隨著治療時間延長，一方面兒童生長板軟骨細胞的增殖能力逐漸耗盡，一方面可能存在生長激素抵抗有關[8]。

IGF-1是生長激素的效應激素，其水平與短期身高增加有相關，臨床通過測定IGF-1的水平來判定是否有GH分泌的異常[9]。在本研究中通過rhGH治療后，IGF-1均增長明顯，從而影響GH分泌，促進身高增加。但IGF-1的合成受生長激素及營養情況的影響，有1例IGF-1增值不明顯，考慮與患兒平素有明顯熱量攝入偏低相關，故在治療中不能盲目的由于IGF-1水平不增而不斷加大rhGH用量。研究表明在rhGH治療過程中，IGF-1標準差積分的升高可能導致胰島素抵抗，出現胰島素水平差異，而且這些變化在可能潛在有中樞神經系統腫瘤、急性淋巴細胞白血病、骨髓移植、代謝綜合癥等疾病的患兒中表現尤其明顯[10]。所以在接受 rhGH治療過程中IGF-1可作為其安全性監測的重要指標之一。在rhGH治療過程的2年中，若血清IGF-1水平持續超過正常范圍，特別是持續高于正常值2.5SD，需考慮減量或停藥[11]。在本研究中有1例患兒在治療6個月后IGF-1高于2.5SD，已予停用。這也體現出rhGH治療患兒需長期管理的重要意義，突出了對IGF-1標準差積分進行仔細、適當監測的必要性，以防止潛在疾病對患兒產生不必要的影響，優化潛在風險和兒童終身高之間的平衡。

綜上所述，rhGH治療兒童矮小癥有明顯的促生長效果，尤其是GHD患兒療效明顯。但在rhGH治療中一定要進行跟蹤管理，定期、連續監測多種激素水平，尤其IGF-1水平，一方面有助于評估療效，調整rhGH劑量，提高治療效率，另一方面對rhGH治療安全性進行更好的評估，并及時采取有效的干預措施。