介孔二氧化硅納米藥物緩控釋系統影響藥物釋放因素研究進展

劉榮 周杰 郭兆元 任靜,*

(1 成都大學基礎醫學與護理學院，成都 610106；2 成都大學四川抗菌素工業研究所，成都 610052)

惡性腫瘤已經成為威脅人類健康的頭號殺手，化療是治療惡性腫瘤的一種重要手段。目前臨床上使用的化療藥物，以小分子細胞毒性藥物為主，這些藥物除了作用于病灶部位外，對正常細胞及組織也會造成損傷，導致藥效低且毒副作用大，通過將小分子藥物制成緩控釋系統可以很好的解決此問題。

藥物緩控釋系統是指在水中或特定介質中緩慢釋放藥物的給藥體系。作為藥物緩控釋系統需要具有好的生物相容性、平穩有效的血藥濃度、較高的藥物有效性及安全性，除此之外，還應具有合適的藥物控釋速率[1-2]。對于一個載體來說，要想使藥物控釋速率達到實際需求，它應具有結構易于調控的特點。介孔二氧化硅納米粒子因具有無生理毒性、易于負載各種藥物、提高藥效持久性及結構易于調控等特點，被廣泛用作藥物緩控釋系統的載體。它的孔徑可以在2～50nm范圍方便調控[3-6]，有利于藥物分子的吸附及釋放。另外，介孔二氧化硅納米粒子表面也富含硅羥基，可以通過化學接枝的方法對其進行表面改性[7-10]，通過改性新增的官能團增加與藥物分子相互作用，降低釋放藥物的速率，達到長效給藥的目的?？梢?，易于調控的結構對于緩控釋系統來說至關重要。本文將從孔尺寸、孔的連通性、介孔材料表面性質及殼層厚度幾個方面綜述影響介孔二氧化硅納米粒子藥物釋放速率的主要因素。本釋藥技術對抗生素新型制劑研發具有指導作用。

1 孔尺寸

介孔材料孔徑的大小是影響藥物釋放速率的一個重要因素。在介孔材料合成過程中可以選用不同的模板劑，改變材料的孔徑大小。通常，大孔徑對藥物分子擴散限制作用小，材料會表現出較快的藥物釋放速率。

Izquierdo-Barba等[11]分別利用環氧乙烷-環氧丙烷三嵌段共聚物和十六烷基三甲基溴化銨作為模板劑，原硅酸四乙酯和膠態氧化硅(含二氧化硅40wt%)為硅源構建了介孔二氧化硅納米藥物緩控釋系統SBA-15(二維六邊形孔，孔徑為3.7nm)和MCM-48(三維立方孔，孔徑為8.8nm)。研究孔徑大小對布洛芬釋放的影響，發現布洛芬從MCM-48材料中釋放的速率要比從SBA-15材料中快，說明三維立方孔體系比二維六方孔體系更容易擴散和傳質。此外，Vallet等[12]選用8～10個碳的辛基三甲基溴化銨和癸基三甲基溴化銨作為混合表面活性劑，原硅酸四乙酯作為硅源，通過調控兩種表面活性劑的比例，構建了孔徑在2.5～2.7nm的介孔二氧化硅納米材料MCM-41。通過選用含12～16個碳原子的表面活性劑獲得了更大孔尺寸(3.3～3.6nm)的MCM-41材料。利用布洛芬作為模型藥，研究表明在模擬體液的條件下，布洛芬的釋放速率隨著MCM-41材料中孔尺寸的減小而降低。Lindén等[13]選用原硅酸四乙酯作為前體材料，分別在酸性和堿性條件下與十六烷基三甲基溴化銨溶液反應，合成具有圓柱形孔的二維六角形結構的mSBA-3(孔徑2.6nm)和MCM-41(孔徑3.3nm)介孔材料。研究了載布洛芬材料的釋放速率，結果表明藥物從具有更大孔徑的MCM-41中更易釋出。

2 孔的連通性

在藥物釋放過程中，孔的連通性起到重要作用[14]。Stromme等[15]曾研究過不同介孔硅材料孔的連通性對N-月桂酰基丙氨酸模型分子釋放的影響。他們制備出3種介孔硅載體AMS-3、AMS-6和AMS-8，基本外形為球形或近似球形，但卻擁有不同的內部孔道結構，分別為二維圓柱六角形(AMS-3)，三維圓柱立方形(AMS-6)，三維籠狀立方體形(AMS-8)。在對N-月桂?；彼崮Ｐ头肿俞尫诺倪^程中，發現具有三維結構(AMS-6和AMS-8)的納米載體的釋藥速率以及擴散系數都比相應的二維結構(AMS-3)的納米載體更快。因為與AMS-3相比，具有三維圓柱立方結構的AMS-6粒子有著連續交織的外表面連通孔，而具有三維籠狀立方結構的AMS-8粒子有著三維連通孔，不僅籠形孔之間有大量的連接，而且籠形孔與粒子表面也有大量的連接。Lindén等[13]利用原硅酸四乙酯與十六烷基三甲基溴化銨溶液反應制備了MCM-41材料。將制備的MCM-41材料經過加熱老化及用癸酸和甲苯溶液處理制備了c-MCM-41a材料。c-MCM-41a和MCM-41材料的孔徑分別為5.0和3.3nm。雖然，c-MCM-41a的孔徑大于MCM-41的孔徑，但是c-MCM-41a對布洛芬的釋放速率反而要慢于MCM-41。主要因為c-MCM-41a材料中所含的一維孔并不是直的，且在孔的通道里又含有更小的孔隙開口的緣故。

3 介孔材料表面性質

在介孔材料表面轉接不同的官能基團使其表面電荷發生變化，可以增加藥物分子和載體表面間的相互作用，從而改變對藥物的緩控釋放速率。

Gao等[16]利用勻速升溫煅燒除模板的方法構建了一種新型雙模型介孔材料(BMMs)，它不但具有3nm左右的蠕蟲狀一級孔，而且具有球形顆粒堆積而成的20nm左右的較規則介孔。在固定其他結構參數和釋放介質的前提下，通過分別加入3-氨丙基三乙氧基硅烷(N-TES)和3-(2-氨基乙基氨基)丙基三甲氧基硅烷(NN-TES)改性劑將BMMs表面功能化。對同一種改性劑N-TES來講，隨著加入量的增多，BMMs表面氨丙基活性位數量逐漸增多，阿司匹林藥物釋放速率逐漸減慢；而對于不同改性劑來說，NN-TES的NN基團與N-TES的氨丙基相比多一個氨基，等同于多一個活性位。當加入等摩爾量的兩種改性劑(例如：0.06mol/L)對BMMs進行改性時，可以將阿司匹林藥物的釋放時間從60min延長到150min。可見，NN基團與阿司匹林之間可以形成更強的作用力，可以更好地延緩藥物的釋放時間。Vallet-Regí等[17]利用十八烷基三甲氧基硅烷修飾介孔SBA-15材料表面，構建SBA15-C18ACE，研究了紅霉素(一種大環內酯類抗生素)從SBA15-C18ACE和碳化的SBA-15材料中的釋放情況。結果發現抗生素的釋放速率能夠通過接枝的疏水長鏈烴有效控制，與碳化的SBA-15相比，抗生素的釋放速率降低近一個數量級。Kawi等[18]利用后修飾的方法將3-氨基丙基三甲氧基硅烷接枝到SBA-15表面，構建了功能化的SBA-15，研究了布洛芬的釋放性能。結果表明布洛芬中的羧基與功能化的SBA-15表面的氨基之間存在離子相互作用，與未修飾的SBA-15相比，這種作用可以有效地控制布洛芬從SBA-15中釋出。

4 殼層厚度

對于中空介孔二氧化硅納米粒子來說，藥物的釋放速率還和殼的厚度有關。通常殼較薄的二氧化硅納米粒子的藥物釋放速率較快，因為藥物從粒子中心擴散出來，較厚的殼會阻擋藥物的擴散，反而較薄的殼有利于藥物釋出，因此可以通過調控殼的厚度來調節藥物釋放的持續時間。

例如，Li等[19]通過調控制備中空介孔硅過程中Na2SiO3·9H2O的加入量來改變介孔硅殼的厚度，分別得到殼層厚度為5、15、35和45nm的4種中空介孔硅載體，然后對其進行體外釋藥研究。結果發現殼層厚度為5nm的中空介孔硅載體的阿維菌素釋放速率最慢，其緩釋時間最長。Jiao等[20]也制備了殼層厚度分別為40、60和95的3種中空介孔硅納米粒子，發現當殼層的厚度從95nm降到40nm，阿霉素的釋放會更加容易，說明殼層越薄藥物越容易釋出。

5 結論與展望

綜上所述，孔尺寸、孔的連通性、介孔材料表面性質及殼層厚度對介孔二氧化硅納米粒子藥物釋放有著重要的影響。與傳統藥物傳輸載體相比，介孔二氧化硅納米粒子對藥物釋放有著更好的調控能力。這種調控能力對于提高納米藥物的藥效至關重要。尋找提高藥效的最佳控制藥物釋放的介孔二氧化硅納米粒子載體結構，將為人類疾病的治療提供極大的幫助。