金剛藤治療原發性肝癌的作用機制及研究思路※

郭錦榮,凌江紅,李紹康

(上海健康醫學院附屬周浦醫院,上海201318)

金剛藤(SmilaxChinaL.)為百合科菝葜屬植物的干燥根莖,記載于《名醫別錄》,又名金剛根、菝葜、白茯苓、金剛刺,具有活血化瘀、清熱解毒、祛風除濕的功效。用于治療腫瘤、風濕關節痛、跌打損傷、腸炎、痢疾、扁桃體炎、糖尿病、乳糜尿、白帶多、淋證等。現代研究表明金剛藤具有抗腫瘤、抗氧化、抗衰老、抗感染、鎮痛、增強免疫力、抑制血糖和活血的作用,如金剛藤單方可以延長肝癌患者生存期[1],以金剛藤為君藥的復方菝葜顆粒用于治療非小細胞肺癌,臨床效果明顯[2]。

1 原發性肝癌研究的臨床意義

原發性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是一種常見的消化道實體腫瘤,其特點是起病隱匿,惡性程度高,進展轉移比較迅速,易復發,生存周期短,治療棘手,是全球發病率和死亡率較高的惡性腫瘤之一,且HCC的發病率在全球范圍內呈上升趨勢[3]。根據全球腫瘤統計數據表明,HCC全球發病率居第6位,死亡率居第2位[4]。國內外流行病學及實驗研究資料均已表明,感染、黃曲霉素、水污染、酒精、肝硬化、性激素、亞硝胺類物質、微量元素等都與肝癌的發病相關。我國慢性乙肝病毒攜帶者人群基數龐大,因此肝癌的發病率較高[5]。HCC已經嚴重威脅到我國人民群眾的身體健康,給我國的社會和醫療帶來了沉重的經濟負擔。因此,實現肝癌有效防治、早期診治和精準治療是一項艱巨的任務。

目前,手術治療仍是肝癌最主要的治療方法,包括肝臟切除和肝臟移植。但因其發病的特殊性,臨床確診時大多數已是肝癌晚期,多數患者因身體狀況、腫瘤大小及部位、肝功能異常、腹水或嚴重黃疸等復雜原因而不能手術治療,通常僅有20%的肝癌患者有機會接受外科手術或肝臟移植治療[6-7],但仍有術后機體恢復差、復發率高、轉移率高及預后差等不利因素。傳統的藥物化療是癌癥的重要治療策略,但大部分化療藥物是細胞毒性試劑,具有高風險和較大的副作用,其產生的化學抗性是長期治療的主要障礙。因此,當務之急是要積極尋找更好的新型抗腫瘤藥物替代化療藥物,或降低化療藥物的副作用。其中,天然的植物提取物憑借其在腫瘤、神經系統、內分泌系統、心血管系統等多系統疾病中的良好療效[7],成為目前國內外研究和治療的熱點。

2 肝癌的中醫病機認識

中醫古籍文獻中并無肝癌之病名,但在《內經》中可見類似肝癌癥狀的記載。《靈樞·邪氣臟腑病形》中記載：“肝脈急甚者為惡言,微急為肥氣,在脅下若覆杯。”歷代醫家對相關病證都有一定的認識,如《嚴氏濟生方》記載：“肥氣之狀,在左脅下,大如覆杯,肥大而似有頭足,是為肝積。”《諸病源候論》認為：“積聚者,由陰陽不和,臟腑虛弱,受于風邪,搏于臟腑之氣所為也。”《圣濟總錄》論述：“積氣在腹中,久不瘥,牢固推之不移者,癥也,飲食不節,致臟腑氣虛弱,飲食不消,按之其狀如杯盤牢結,久不已,令人身瘦而腹大,至死不消。”《醫宗必讀》認為：“積之成也,正氣不足,而后邪氣踞之。”即肝癌乃正氣不足、邪氣盤踞所致。但由于肝癌病程長、各個臨床分期表現各異,現代醫家對其概念認識也各不相同,總體可以歸為中醫“癥瘕”“肝積”“積聚”“伏梁”“巖”“肥氣”“鼓脹”“黃疸”“脅痛”“痞氣”“痞滿”等范疇。多數醫家認為肝癌是因疫毒侵襲、飲食失常、情志不和、稟賦不足等因素導致臟腑功能失常,肝失疏泄,木橫侮土,濕濁不化,濕熱蘊結,瘀血內生,諸邪交爭,損傷肝體,閉阻肝絡,日久形成癌病。癌病形成后藏于臟腑之中,根植于筋骨血脈,氣滯、濕熱、痰瘀、疫毒相互交結,正氣難以抵抗。同時癌疾“穿孔透里”容易復發及轉移,出現黃疸、水腫、鼓脹、虛勞等并發癥,最終正氣耗竭,陰陽之氣不相順接而亡絕。國內外學者對中醫中藥抗腫瘤已經進行了廣泛而深入的研究,相繼發現了許多具有抗腫瘤作用且療效確切的中藥,并通過增強免疫、改善血液流變學、促進細胞凋亡、自噬、改善胃腸功能、抗炎、抗感染等實驗研究證實其有抗腫瘤作用。

3 金剛藤的現代藥理機制研究

吳成富[8]發現金剛藤中的成分白藜蘆醇通過上調裸鼠胃癌移植瘤細胞中PDCD5的表達,誘導移植瘤細胞凋亡。NAMBIARD等[9]證實金剛藤中的成分水飛薊賓能使癌細胞發生G1期阻滯,誘導細胞凋亡,對抗胰腺癌的活性。AGARWALC等[10]研究表明水飛薊賓可使結腸癌細胞HT-29阻滯在G1期,下調CDK4、CDK2、cyclinD1、cyclinE蛋白水平,減弱 CDK4、CDK2激酶活性及上調p21和p27水平對抗結腸癌。SHARMAG等[11]研究發現水飛薊賓能使肺癌細胞SHP-77和A-549阻滯在G1期,引起細胞凋亡。翟延君等[12]研究顯示,金剛藤中的成分花旗松素通過上調宮頸癌細胞Hela的p53和p21水平,誘導Hela細胞的凋亡。此外,本課題組前期對金剛藤、石見穿、絞股藍、藤梨根、龍葵、解毒蕨、半枝蓮、金錢草、透骨消、葉下珠等10種抗肝癌藥物進行篩選,發現金剛藤對肝癌細胞SMMC-7721的抑制作用最強[13],可將其阻滯于S期,抑制其增殖并誘導凋亡,機制可能與下調POLD1的表達有關[14],但其深層的作用機制尚未明確。以上研究均表明,金剛藤抗腫瘤的機制主要是通過阻滯細胞周期,抑制腫瘤細胞活性,發揮抗腫瘤作用。因此,金剛藤作為一種用于HCC治療的抗癌藥物,其深層機制有待進一步研究。

4 金剛藤為肝癌的研究提供新思路

針對中藥化學成分比較復雜、刺激性較大、干擾因素多的特點,本課題組在前期研究中采用血清藥理學的方法進行抗人肝癌細胞的中藥篩選研究。采用血清藥理學方法結合MTT方法檢測10種壯藥含藥血清對人肝癌細胞SMMC-7721生長的抑制情況,研究結果顯示,金剛藤、藤梨根、葉下珠、半枝蓮的含藥血清均具有較好的抑制肝癌細胞生長及增殖的作用[13]。本研究篩選的金剛藤、藤梨根、葉下珠、半枝蓮4味中藥具有良好的體外抗腫瘤活性,并為臨床用藥提供研究基礎,也為未來相關研究提供新的科研思路,但是有關其抗腫瘤活性的作用機制仍需要進一步研究。