重組Ⅶa因子應用于嚴重出血患者的相關研究

邵建芳 叢 林 董 斌 張軼姝*

（1 大連市藥品不良反應監測中心，遼寧 大連 116021；2 大連市藥品檢驗所，遼寧 大連 116021；3 大連醫科大學附屬第一醫院，遼寧 大連 116011）

過度出血，尤其是在圍手術期，仍然是手術主要并發癥。在大量患者中，這種難治性的出血高發病率是導致死亡的主要因素。這一現象在心臟外科尤其多見，約有小于10%的患者出現嚴重出血，卻在選擇性血管的患者中有著接近20%的病死率。30%～40%的創傷死亡患者都歸因于未得到控制的出血。多數難治性出血患者的出血原理是多因素的，但是通常是一個多種病理結合的結果。出血的原因可能是事前已經存在的未被發現的出血性疾病、繼發于手術后的并發癥或者失血所致的異常。無論是否是藥物相關的凝血障礙或是自然狀態下的生理變化，出血必須得到有效的控制，這是為了防止遠期并發癥以及最終的死亡。多數凝血障礙的治療是基于源頭控制、液體控制和血液制品的使用（血小板、濃縮紅細胞、血漿、冷沉淀）。但有些時候，這些治療不能有效的控制，而需要另外的治療方法。常用的藥物是3個和4個因子凝血酶原復合濃縮物（pcc），去氨加壓素和激活重組Ⅶa因子。由于3個和4個因子凝血酶原復合濃縮物在美國的有限利用性，以及去氨加壓素缺乏臨床經驗和有限的治療適應證，重組Ⅶa因子的使用在不斷增加。

重組Ⅶa因子（rFⅦa）是一種可以與暴露在血液循環中的組織因子相互作用的凝血劑。這種重組Ⅶa因子與組織因子相互作用，通過外源性凝血途徑，從而產生凝血作用。其外，重組Ⅶa因子可以激活活化血小板表面的Ⅴ因子，這進一步導致增強凝血酶在損傷部位的釋放。這種通過重組Ⅶa因子產生的巨大凝血產物通常被稱作凝血瀑布。目前重組Ⅶa因子已經被食品藥品監督管理局批準作為血友病A或B中缺乏ⅦI因子或Ⅸ因子、獲得性血友病和先天性Ⅶ因子缺乏的抑制劑，但由于凝血酶的高效產物，rFⅦa現在普遍被看作是未被臨床認可的藥物。雖然許多其他因素產品最終將導致增加凝血酶的水平，但是事實是重組Ⅶa因子處于激活的狀態在處理嚴重出血時更有效，這一反應更快并且更深遠。這些被認為是尚未被臨床認可的藥物越來越受歡迎，并且被視為高度有效，然而其合適的計量方案還不是很清楚。

目前，食品藥品管理局批準重組Ⅶa因子（rFⅦa）應用在患者中的計量是每千克體質量90微克（μg/kg），每隔2 h給藥1次，直到達到止血目的。然而，文獻中重組Ⅶa因子計量因血液學的專家或者臨床經驗的差異，其應用范圍在10～400 μg/kg。在血友病人群中進行的大型計量研究，其中78名患者分別應用了35～70 μg/kg的計量。在這項研究中，如需達到止血目的，其試劑的平均數量分別為35 μg/kg需要2.8支，70 μg/kg需要3.2支。這些未被臨床認可的藥物的計量缺少大量的臨床數據。目前認為在這些藥物的應用計量為40～90 μg/kg是比較合適的。應用更大的計量只會增加血栓形成的風險（例如心肌梗死、深靜脈血栓形成，肺栓塞等）。第一階段關于使用順序和間隔給藥方案的實驗表明，患者對首次藥物的計量沒有反應。rFⅦa治療的唯一絕對禁忌證是藥物過敏或者對老鼠、牛或倉鼠蛋白過敏，利用rFⅦa治療難治性出血是非常推薦的。然而，相比應用安慰劑的患者，其發生血栓栓塞的概率明顯增高，所以應用時應該慎重（5.5% vs 3.2%，P=0.003）。由于這一潛在的損害及不確定性，促使多學科團隊研究設計合適的計量方案。此項研究實現了一種低計量、連續給藥的重組Ⅶa因子治療方案的經驗和過程。

1 問 題

肯塔基大學醫學中心是一級創傷及心臟外科中心，有著不同疾病的患者，需要完成很多機械循環輔助（包括左右心輔助的設備）或者典型神經外科、創傷外科病例的手術，有這些典型病例及許多其他出血情況比較頻繁。在這種條件下，重組Ⅶa因子應用在出血的控制中是非常普遍的。在臨床應用上突出的問題是缺乏標準化劑量方案。用藥流程是主要是打電話或者在藥店安裝特定的系統用于訂購特定計量的重組Ⅶa因，任何醫師都可以進行訂購，不需要血液科和藥劑科的共同簽名。這種缺乏共同簽名的特權也許是其被廣泛或者頻繁使用的一個主要原因。一旦接到重組Ⅶa因子的訂單，藥劑科即需要準備藥品的計量，并由藥學技術員通過一定的工作流程發出。這樣的呈遞過程所存在的問題是：高度變化的計量，藥品從產生訂單到計量配置不及時，并且在應用重組Ⅶa因子前這段時間中不能保證是否實施了其他的治療方案。所以為了提出一個標準的、不變的、高效的方案，需要制定一個明確詳細的應用方案。

2 方案的研究及實施

基于以上的想法，組建了一個多學科團隊，其成員包括急診醫學、呼吸科、血液科、心胸外科、創傷外科、神經外科，并且藥劑學也加入了團隊。這支隊伍設計了方案，并且在多次的會議和校訂之后，這個方案最終確定為以下幾點。

2.1 其他的管理策略：針對嚴重出血的典型治療策略是保持循環穩定、流量治療并通過血液制品補充凝血因子。人體能夠適當地形成血凝塊，因此需要一定的框架來構建它。這就是這些物質要先于重組Ⅶa因子應用的原因。雖然重組Ⅶa因子可以提供一些凝血因子（活化的七因子），但是其他物質可供身體利用，從重組Ⅶa因子得到最好的響應是很重要的（血小板、新鮮冰凍血漿、纖維蛋白原冷沉淀）。除了這些因素，一個研究表明，應該分析患者的酸/堿狀態，pH值從7.4下降到7.0，會使得幾乎所有的活化rFⅦa（＞90%）失去活化狀態，繼而降低FXa/FVa復合物的活化，從而減少凝血酶向凝血酶原的轉化。如果所有的這些因素被發現并得到處理，那么這個患者可以作為應用重組Ⅶa因子的后選者。

2.2 藥劑師的角色：肯塔基大學醫學中心的藥劑師進行的臨床服務包括心臟病學、呼吸科/重癥護理、血管外科、心胸外科、創傷外科、神經外科學。在肯塔基大學的大型藥劑學住院醫師計劃中有很多很好的學習機會，包括24 h待命的輪班制度。有24 h待命輪班制的臨床藥劑師可以提供獨特的臨床藥學服務包括Crofab啟動和管理、敗血癥代碼，藍色代碼和中風預警響應，抗凝和抗生素管理。這也增加了對重組Ⅶa因子方案的投入。當我們把重組Ⅶa因子放進藥房的預算，增加了方案的可見性，并且保證提供不變且適合的需要量時，藥房就處于一個非常重要的位置。因此，多學科團隊同意將重組Ⅶa因子的訂購從一個特定的計量變換到藥房給出計量的定制。24 h待命的輪班制度可以使藥劑師做到在床旁對患者進行“STAT”的咨詢。通過住院醫師、其他可實施的管理策略，以及醫學團隊對由藥師決定計量并在床旁對患者進行重組Ⅶa因子的管理的認可，做到了重組Ⅶa因子的合理應用。通過這種方式建立方案，多學科團隊希望達到一些不變的過程，提供更好的治療和護理，并縮短從產生訂單到應用的時間。

2.3 劑量：對于劑量來說，我們基于文獻，在權衡達到止血和出現血栓的風險之間，認為大約在90 μg/kg為最大計量，并且根據患者具體的反應效果給予一連串的計量。因此，在需要的情況下，總計量90 μg/kg應該被等分3次給藥。在這項方案實施前，醫師依據自己的想法決定給予多少劑量。在這樣的情況下，劑量浮動在一個很大的范圍，但是大多都高于單一一次給藥的劑量。使用這種方法的缺點在于，給予一次劑量的話，你有可能錯過扭轉凝血障礙的rFⅦa的劑量，或者給了太多劑量，使得患者處于一個血栓形成前的狀態。通過給予小劑量和等待患者對藥物的反應從而決定所需的劑量，這可以減少潛在的不必要的用藥過量所致的潛在的不良反應。

2.4 培訓：為了使這項方案更加有效，在這個過程中廣泛的藥學培訓是必要的，我們一方面著手進行了大量培訓。保證主要的操作人員熟悉rFⅦa藥房劑量訂單，知道該聯系誰，一旦產生訂單，應該為臨床人員做什么。對臨床人員的強化，每年保證做到針對新入職住院醫師進行全面培訓。另一方面藥房藥劑師根據住院醫師每天公布的記錄報告，對每個事件進行核對，檢查其是否和方案是一致且準確的。此外，根據情況需要，員工，護理、制藥或醫師可以增加額外的培訓。醫師必須得到藥房給以的相關應用咨詢之后應用rFⅦa藥品，藥房因此成為不可或缺的角色。

3 方案的經驗

醫院的藥劑和治療委員會批準在藥劑人員中使用這個方案，并且新方案在2008年的7月開始實行。通過回顧性分析和隊列檢查，比較使用新的rFⅦa治療劑量方案嚴重出血的患者和既往未應用新的rFⅦa管理方法管理嚴重出血的患者。并在2012年10月迅速得到機構審查委員會復審。

所有接收研究的患者年齡均大于18歲，其中2003年1月到2008年7月的患者為未接受新方案的患者，2009年1月至2012年10月為接收新方案的患者，基線特征在每組之間是可比較的，只有家庭用藥華法林和低劑量阿司匹林在新方案組人群中顯著較高。新方案人群包括117例患者，而未使用新方案的人群共包括80例患者。與未使用新方案人群相比，平均使用劑量在新方案群體中顯著更小（47.5∶62.2，P=0.036）。雖然沒有進行正式的成本分析，但是這個差異幾乎達到了15 μg/kg，相當于我們患者平均接受的劑量約為1250 μg rFⅦa（平均體質量為85 kg的患者）。如果我們假設1 mg的rFⅦa成本約為1500美元，那么根據劑量的平均降低，人們可以預期每個患者的平均成本節省近1 900美元。雖然在實施方案后接受rFⅦa的患者數量實際上有所增加，但是在這些時間跨度上給出的rFⅦa總量確實有所減少。新舊方案組的全因病死率差異無統計學意義[35例（48.8%），P＜0.057]。然而，在絕對風險和相對風險上有所改善，其分別為13.8%、28%。據報道，患者血栓形成事件發生率高達9%。在我們的分析中，不良事件的組合，腦卒中、深靜脈血栓形成和肺栓塞的組合在兩組之間是相似的（6%對5%，P=0.769），兩組間發生的事件非常少。除了使用冷沉淀物之外，所使用的特定血液制品沒有顯著差異。冷沉淀的應用量在未使用新方案的人群為2.27，而新方案的患者下降到了1.23（P=0.045）。即使根據患者所接收的臨床治療不同，無論患者在哪一外科下給予rFⅦa（肺，心胸，創傷，血管和神經外科手術）的護理，在結局上并無明顯不同（病死率、血液制品利用率或不良事件）。

4 結 論

rFⅦa在非血友病患者中的潛在益處仍在研究之中。目前的大多數數據顯示，使用rFⅦa對病死率或血栓栓塞結局沒有顯著影響。我們的分析表明，通過使用rFⅦa作為急救治療，在嚴重出血絕對必要時，可以得到很好的效果。盡管治療劑量降低，但我們的患者群體的病死率并沒有統計學上的增長。 事實上，絕對和相對的風險降低說明其潛在的臨床獲益。使用新方案人群病死率的下降可能是多因素的，而不僅僅是方案本身帶來的結果。然而，通過由多學科團隊設計并實施的rFⅦa的方案，并讓藥劑師在患者床旁幫助治療嚴重出血更合適、一致，也為我們的患者帶來更安全的rFⅦa劑量。

rFⅦa用于治療非血友病患者臨床嚴重出血的第一份報告是發生于創傷，盡管缺乏更高水平的證據，一連串在心臟手術、肝移植和產后出血中應用非許可rFⅦa用法的病例報告和病例分析出現在文獻中。迄今為止，16項隨機對照試驗（RCT）調查了在出血風險高的患者中預防性使用rFⅦa，另外13例RCT實驗試圖評估rFⅦa治療已經出現的出血的安全性和療效。后者的試驗包括兩個同時雙盲的隨機對照實驗，盡管早期死亡的患者被排除在分析之外，但是此實驗報告了在鈍性創傷中紅細胞輸血的單位顯著降低是有重要的統計學意義的。雖然這些研究對病死率的分析沒有足夠的說服力，但是卻有降低病死率的趨勢。這些研究的結果用于評估rFⅦa對病死率的影響，但這項對照試驗由于未到達預期的結果而早日停止。盡管結果令人失望，但作者隨后發表了一篇關于其安全性的數據報道，指出在創傷患者中使用rFⅦa與不良事件（AE）的風險增加無關，包括血栓栓塞不良事件（TAE）。然而，最近Cochrane應用回顧和薈萃分析法分析了13例RCT（涉及2929例患者）應用rFⅦa治療法之后的結果，包括治療腦內出血和胃腸道出血，并得出結論認為，盡管存在降低病死率的趨勢并且增加出血的不良事件，但是rFⅦa在運用正規臨床應用以外的方法的證據很少。此外，一些出版物強調在使用rFⅦa后出現了血栓栓塞的不良事件，對其安全性表示擔憂。